[发明专利]一种注射用七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种注射用七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法。

背景技术

七叶皂苷又称七叶皂苷酸，是从七叶树科七叶树属植物种子提取得到的总皂苷、β-七叶皂苷或异七叶皂苷等的总称，属于三萜皂苷类。七叶皂苷的水溶解度较差，为增加其溶解度，常将其制成钠盐。七叶皂苷主要含有4种成分，我国国家标准按液相色谱出峰前后，依次命名为七叶皂苷A、七叶皂苷B、七叶皂苷C和七叶皂苷D。

七叶皂苷钠具有抗炎、抗水肿等多种功效，可用于脑水肿、创伤等疾病的治疗。由于七叶皂苷钠主要的不良反应为血管刺激性，静脉炎，泌尿道系统的刺激性，目前的采用七叶皂苷钠静脉注射剂临床应用受到了巨大的影响。CN101084911A公开了一种七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法，其配方为七叶皂苷钠、凝脂、乳化剂、水溶性辅料和冻干稳定剂，制备方法是先将七叶皂苷钠制成内水相，加入含有磷脂、乳化剂的油相中制备初乳，再加入外水相制成w/o/w的乳液，最后冻干，其作用是七叶皂苷钠受水溶性辅料中稳定剂和凝脂的保护，注射入血管后，不直接与血管壁接触，大大减少了刺激作用，增加了临床的耐受性。

但是，由于七叶皂苷不稳定，导致现有的注射用七叶皂苷钠冻干乳剂稳定性较差，尤其是七叶皂苷钠A、B组分的含量偏低，从而影响了疗效。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定性好，七叶皂苷钠A、B组分含量高的注射用七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种注射用七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法：将0.1-5g七叶皂苷钠溶于10-50ml非极性有机溶剂，然后与2-10g卵磷脂、0.05-0.35g油酸一起加入到50-200ml注射用油中，搅拌均匀，然后旋转蒸发除去非极性有机溶剂，得油相；将5-20g甘油、0.01-0.05g EDTA-2Na溶于200-600ml注射用水中，得水相；将油相加至水相中，并在40-80℃、转速为3000-12000rpm条件下剪切10-60min，得初乳；调节初乳pH至5-7，并在600-1200bar压力下均质5-10次，得乳剂；取25-150g冻干保护剂加入到均质好的乳剂中，搅拌，直至冻干保护剂完全溶解，然后经0.1-0.5μm滤膜过滤，分装、冻干，即得。

优选地，所述的非极性有机溶剂为四氢呋喃或丙酮。

优选地，所述注射用油为大豆油或橄榄油或茶油。

优选地，所述冻干保护剂为乳糖、海藻糖、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精的一种或多种组合。

进一步优选地，所述冻干保护剂为乳糖、海藻糖和磺丁基醚-β-环糊精三种的组合，所述乳糖、海藻糖和磺丁基醚-β-环糊精分别占冻干保护剂的重量百分比依次为20-50％、30-60％、10-30％。

优选地，所述冻干包括以下步骤：

1)预冻：将过滤后的溶液置于-25℃保温3小时；

2)一次升华：在真空度低于20Pa，温度为-16℃条件下升华8小时；

3)再干燥：在真空度低于20Pa，温度为55℃再干燥10小时。

本发明的有益效果是：

1)本发明制备的冻干乳剂性质稳定，产品复溶性好，复溶后能形成粒径均匀、稳定的乳液，没有破乳现象发生，制剂中七叶皂苷钠A、B组分的含量高。

2)本发明制备的冻干乳剂在水中复溶后形成o/w型乳液，注射入血管后，七叶皂苷钠不直接与血管壁接触，大大减少了刺激作用，增加了临床的耐受性。

3)生产周期短，成本低。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明进行详细地说明。

实施例1

一种注射用七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法：将2g七叶皂苷钠溶于20ml丙酮，然后与6g卵磷脂、0.15g油酸一起加入到100ml注射用大豆油中，搅拌均匀，然后旋转蒸发除去丙酮，得油相；将12g甘油、0.025g EDTA-2Na溶于400ml注射用水中，得水相；将油相加至水相中，并在70℃、转速为8000rpm条件下剪切30min，得初乳；调节初乳pH至5，并在800bar压力下均质8次，得乳剂；取80g冻干保护剂(乳糖24g、海藻糖40g、磺丁基醚-β-环糊精16g)加入到均质好的乳剂中，搅拌，直至冻干保护剂完全溶解，然后经0.22μm滤膜过滤，分装、冻干，即得。

所述冷冻干燥包括以下步骤：