[发明专利]一种1,2‑O‑二乙酰基‑3,5‑O‑二苯甲酰基核糖的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备，属于化学与医药化学领域，更具体涉及一种1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖的合成方法，这种中间体可以应用于多种核苷类药物的合成。

技术背景

1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖是合成核苷类药物的重要中间体。它和碱基缩合以后形成的中间体产物，很容易选择性地脱除2′位置的乙酰基，得到2′羟基裸露的核苷类化合物，从而可以对2′羟基进行脱除或化学修饰，最终得到脱氧核苷、阿糖核苷、氟代核苷等，应用前景广阔。

目前1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖的合成方法有：

1、以D-葡萄糖为原料，经过异丙叉保护、羟基氧化、脱除异丙叉保护基团、苯甲酰化和乙酰化等5步反应，得到目标产物，总收率50.3％。该路线步骤多，羟基氧化不容易控制。

参考文献：Y.Saito et al.Tetrahedron,2002,58,9593-9603；Tetrahedron,2014,70,2343–2350.

2、以1,2-O-异丙叉基-3,5-O-二苯甲酰基核糖为原料，其原料的合成操作复杂，试剂繁多，条件苛刻，收率低，不易大规模合成.

参考文献：Gosselin,Gilles；Imbach,Jean-Louis；Journal of Heterocyclic Chemistry,1982，19,597-602。

所以，开发步骤短、原料易得的合成1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖的方法具有重要意义。

发明内容

本发明提供一种1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖的合成方法，反应仅需要一步，路线短，收率高，不需要柱层析分离，操作简便，易于产业化。

本发明的方法，使用现有的1,3,5-O-三苯甲酰基核糖为原料，而1,3,5-O-三苯甲酰基核糖是合成氯法拉滨中的一种中间体，工艺成熟，成本低廉。1,3,5-O-三苯甲酰基核糖在催化剂作用下和醋酸酐反应，一步在核糖的1位和2位同时引入乙酰氧基，得到目标产物1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖。这一反应过程的合成路线为：

本发明的具体技术方案为：

一种1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖的合成方法，包括目标产物的制备、分离，包括以下步骤：

以1,3,5-O-三苯甲酰基核糖为原料，以醋酸酐为溶剂同时为乙酰化试剂，以路易斯酸为催化剂，在加热条件下反应后，减压除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸，剩余的糖浆加入乙醇共沸，以除去残留的醋酸酐和醋酸，加入水，加热溶解，静置结晶，过滤分离，烘干，得到白色固体，即目标产物1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖。

本发明的进一步改进包括：

所述的路易斯酸为三氯化铁、硫酸铜、四氯化锡、三氯化铝和氯化锌中的至少一种。

催化剂的添加量为5mol％-30mol％。

所述的加热温度为50-100℃。

所述的反应时间为3-20小时。

本发明所述方法具体包括以下步骤：1,3,5-O-三苯甲酰基核糖(1g，2.16mmol)，加入到10mL醋酸酐中，加入三氯化铁(0.035g，0.2mol)，油浴加热到80℃，并在此温度下反应6小时，降至室温；将反应液转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸，加入5mL乙醇，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，再加入5mL乙醇，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，加入10mL水，加热到60℃，缓慢溶解至清澈，加入0.1g活性炭脱色，趁热抽滤，母液静置结晶，过滤分离，烘干，得到白色固体0.88g，即目标产物1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖

本方法仅需要一步，路线短，原料易得，不需要柱层析分离，操作简便，收率达90％以上，易于规模化生产和工业化应用。

具体实施方式

实施例1：