[发明专利]基于吉西他滨结构的前体药物及其应用

说明书

本发明涉及一种基于吉西他滨结构的前体药物设计及其应用，该前体药物在吉西他滨五元糖环的5’‑OH位置上引入磷酸酯长链基团，增强化合物的脂溶性，改善化合物透膜率，在一些缺乏核酸转运蛋白的肿瘤中，脂溶性的前药能够通过被动扩散及主动转运进入肿瘤，进而抑制肿瘤的生长，此外本发明通过口服方式给予前药，能够获得较腹腔注射吉西他滨盐酸盐更好或相同的抑制肿瘤生长的疗效。

技术领域

本发明涉及一种核苷类药物，尤其涉及一种基于吉西他滨结构的前体药物以及该药物在治疗各种癌症疾病方面的应用。

背景技术

前药，又称前体药物，它是本身没有活性或者活性很弱，在体内经过化学或生物转化能够生成有具有活性产物的一类化合物。母体药物经过化学结构修饰成前药，在体内经过生物转化后释放有活性的母体药物，发挥治疗作用。前药的方案能够以改善母体药物的理化性质和药代动力学的特性等，克服各种药物的缺点，如药物水溶性差，化学性质不稳定，口服吸收差，脑部渗透低，毒性或局部刺激大等，此外，前药还可以提高药物的靶向选择性。

吉西他滨(Gemcitabine,Gemzar)是Eli Lily公司设计发明的，并在1996年经FDA批准进入市场。临床上常用吉西他滨盐酸盐(结构式如图10所示)注射剂，该药通过抗代谢作用来发挥抗肿瘤效应，主要作用于DNA合成期，临床上单独给药用于治疗非小细胞型肺癌，胰腺癌，也常与紫杉醇和顺铂联合用药。但肝脏和血液中大量存在的脱氧胞苷脱氨酶会使吉西他滨脱去4’-氨基生成无活性的产物，从而导致其体内的半衰期很短(<75分钟)，需要持续的静脉给药来维持其细胞毒性作用，而这同时也会增加对身体的毒副作用。同时水溶性的吉西他滨必须通过特定的核酸转运载体才能进入肿瘤细胞，近年来，多种肿瘤对吉西他滨出现了耐药现象，肿瘤细胞中核酸转运载体的表达量降低是最主要的原因之一。

针对上述常用的吉西他滨盐酸盐在临床上针对肿瘤治疗方面使用的缺陷，已有研究人员设计出相应的吉西他滨前体药物，但目前没有前体药物在5位羟基连接长链磷酸酯。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供了一种基于吉西他滨结构的前体药物及其应用，该前体药物在吉西他滨五元糖环的5’-OH位置上引入磷酸酯 长链基团，增强化合物的脂溶性，改善化合物透膜率在一些缺乏核酸转运蛋白的肿瘤中，脂溶性的前药能够通过被动扩散及主动转运进入肿瘤，进而抑制肿瘤的生长，此外本发明通过口服方式给予前药，能够获得较吉西他滨盐酸盐更好的抑制肿瘤生长的疗效。

本发明的技术方案是：

一种基于吉西他滨结构的前体药物，其结构通式如式(Ⅰ)所示：

其中R为CH₂或且m为13～17的奇数，n为0或1。

其进一步的技术方案是：

该前体药物为5-(2-十六烷氧丙基)磷酸酯基-吉西他滨、5-(2-十四烷氧丙基)磷酸酯基-吉西他滨、5-(2-十八烷氧丙基)磷酸酯基-吉西他滨、5-[2-(3-十六烷氧基-2-环丙基-丙基)磷酸酯基]-吉西他滨和5-(2-十八烷氧乙基)磷酸酯基-吉西他滨中的一种。

本发明还公开了该基于吉西他滨结构的前体药物在制备抑制和治疗肿瘤的药物中的应用。

其进一步的技术方案是：

所述的基于吉西他滨结构的前体药物在制备抑制和治疗肿瘤的药物中的应用，其中所述肿瘤为胰腺癌、乳腺癌、非小细胞型肺癌、前列腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肝癌、皮肤癌和宫颈癌中的任一种。