[发明专利]一种盐酸多培沙明中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种盐酸多培沙明中间体的合成方法。

背景技术

盐酸多培沙明(Dopexamino，Dopacard)是一种新合成的儿茶酚胺类药物，其化学名称为4-(2-((6-((2-苯乙基)氨基)己烷基)氨基)乙基)-1，2-苯二酚，具有增加肾脏、心肌和骨骼肌的血流量，临床上用于急性心衰和心脏手术术后心输出量低的病人。

目前，针对盐酸多培沙明已报道公开的合成路线和制备方法，分析后发现，尽管路线不同，但大多涉及到一个重要的中间体，即N-3，4-二甲氧基苯乙基-N’-苯乙基-1，6-己二胺(I)。

制备中间体(I)主要有如下几条合成路线：

专利CN201110296785.8报道了以6-氨基1-己醇为原料，经过缩合反应、氯代反应、缩合反应制得中间体(I)

此方法的最终合成收率不高，并且在合成过程中使用了大量的酰氯，极易腐蚀设备、产生大量的酸雾和酸水，同时还会产生大量二氧化硫气体，污染环境，给环保带来巨大压力。

芦金荣等在《中国药科大学学报》1999，30(5)：328～331中报道了另一种合成方法，以苯乙酸为起始原料经酰氯化，两步缩合反应，然后还原制得目标中间体(I)。

此方法在合成过程中也使用了大量的酰氯化试剂，对设备和环境带来巨大伤害。

上述文献同时还报道了以1，6-己二酸为原料，经两步缩合反应、还原反应制得目标中间体(I)。

此方法虽然步骤较短，但是在起始步骤制备N-苯乙基己二单酰胺过程中，生成大量双酰胺杂质，极难分离提纯，从而导致产品纯度以及收率下降(文献报道收率仅16.8％)。

此外，张宝华等在《河北科技大学学报》2011年12月，第32卷第6期中报道了一种以己二酸单甲酯为起始原料，经酰氯化反应、缩合反应、水解反应、酰氯化反应、缩合反应和还原反应，制得目标中间体(I)。

此方法步骤较长，操作繁杂，导致了生产周期很长，同时在合成过程中也使用了大量的酰氯化试剂，加大了对环境及设备的压力。

所以有必要寻求一种既能操作简单，又能减少副反应，还能减少环境污染的新的盐酸多培沙明中间体N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N’-(2-苯乙基)-1，6-己二胺(I)的合成方法。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于克服现有技术缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种盐酸多培沙明中间体的合成方法。本方法生产安全可靠、反应收率高、成本低、三废少，更有利于其工业化生产。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种盐酸多培沙明中间体N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N’-(2-苯乙基)-1，6-己二胺(I)的合成方法。

其特征在于所述制备方法如下步骤：以6-氯-1-己醇(V)为起始原料，经过两步缩合反应组成的单元反应制得盐酸多培沙明中间体N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N’-(2-苯乙基)-1，6-己二胺(I)。

此外，本发明还包括如下附属技术方案：

单元反应顺序为先与2-苯乙胺(IV)缩合、再与2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺(II)缩合(方案一)：

单元反应顺序为先与2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺(II)缩合、再与2-苯乙胺(IV)缩合(方案二)：

所述缩合反应1中物料6-氯-1-己醇(V)与2-苯乙胺(IV)的投料摩尔比为1∶1～2，优选1∶1.1～1.3。

所述缩合反应1使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优选甲醇。

所述缩合反应2中物料6-(2-苯乙胺基)-1-己醇(III)与2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺(II)的投料摩尔比为1∶1～2，优选为1∶1.2～1.5。

所述缩合反应2的催化剂为钯碳、铑碳、雷尼镍，优选为雷尼镍。

所述缩合反应2的温度为120～150℃，优选130～140℃。

所述缩合反应3中物料6-氯-1-己醇(V)与2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺(II)的投料摩尔比为1∶1～2，优选1∶1.1～1.3。

所述缩合反应3使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优选甲醇。