[发明专利]一种稳定的丙泮尼地脂肪乳

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的丙泮尼地脂肪乳。

背景技术

本发明中的活性成分为丙泮尼地(Propanidid)，其化学结构式如下：

丙泮尼地是一种短效麻醉剂，其不溶于水，为了增加其水溶性，上市产品Eponol中采用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)做表面活性剂增溶，规格为0.5g:10ml。聚氧乙烯蓖麻油作为非离子表面活性剂，主要用于口服制剂、外用制剂和注射剂中，同时也大量应用于化妆品和兽药中。对于那些溶解度极低，无法通过调节pH值、加入潜溶剂以及包合等手段达到理想给药浓度的药物，使用以聚氧乙烯蓖麻油为代表的非离子表面活性剂增溶成为首选。大量实践证明，聚氧乙烯蓖麻油几乎可以增溶大多数难溶性药物，这对于临床前研究开发这些药物是特别有利的。通过使用聚氧乙烯蓖麻油可以配制较高浓度的药物溶液，从而方便进行药理和药效评价及药代动力学研究。目前，上市的含有聚氧乙烯蓖麻油的注射剂有抗肿瘤药，如紫杉醇、克兰氟脲、替尼泊胺；镇静药，如地西泮；免疫抑制剂，如环孢素A；局麻药，如丙泊酚等。

聚氧乙烯蓖麻油在各种急性和长期毒性试验中均表现为非毒性和非刺激性，但静脉注射含聚氧乙烯蓖麻油的制剂后却会出现诸多不良反应。注射聚氧乙烯蓖麻油引起的不良反应和多种因素有关。聚氧乙烯蓖麻油可以使肥大细胞去颗粒，释放组织胺，或激活补体导致过敏反应。此外，注射液中的聚氧乙烯蓖麻油与聚氯乙烯塑料管和输液袋接触可浸提出大量的塑化剂邻苯二甲酸二乙基乙酯，引发毒性。丙泮尼地注射液中聚氧乙烯蓖麻油的用量高达20％，后因聚氧乙烯蓖麻油引起的过敏反应而撤市。

也有文献报道(International Journal of Pharmaceutics 159(1997)191-196)采用羟丙基β环糊精HP-β-CD来增加其水溶性。将2g丙泮尼地加入到40ml浓度为42％(w/v)HP-β-CD水溶液中。

上述现有技术只是一味的将药物的溶解度提高了，但同时使用了大量的刺激性溶剂如聚氧乙烯蓖麻油和环糊精，在注射使用时，难免会引起刺激性等不良反应。专利申请2015100610331提供了一种高安全性的丙泮尼地脂肪乳注射液，并通过调整磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺以及磷脂酰肌醇的用量来增加药物的稳定性。磷脂酰肌醇在蛋黄磷脂中的含量极低，提取难度很大，并且磷脂酰肌醇的合成难度较大，采用合成的磷脂酰肌醇成本比较高昂，不同供应商提供的蛋黄磷脂中磷脂酰乙醇胺的含量差异比较大，磷脂酰乙醇胺与磷脂酰肌醇获得合适的配比比较困难，因此有必要提供一种新的高安全性的丙泮尼地脂肪乳。

发明内容

本发明的目的是提供一种高安全性的丙泮尼地脂肪乳，并同时解决该药物制剂的稳定性问题。

本发明的丙泮尼地脂肪乳，含有丙泮尼地，注射用油，磷脂酰胆碱(PC)，磷脂酰甘油(PG)和注射用水，其中各组分的重容百分比如下：

其中丙泮尼地的重容百分比优选为5.0-10.0％w/v，磷脂酰甘油优选为0.01～0.05％w/v。

上述丙泮尼地脂肪乳，其中还含有磷脂酰乙醇胺，且磷脂酰乙醇胺的重容百分比小于等于0.18％w/v，更优选为0.06～0.18％w/v。

所述磷脂酰胆碱为天然来源的磷脂酰胆碱及其盐，比如大豆或者蛋黄中提取的磷脂酰胆碱及其盐，合成的磷脂酰胆碱及其盐或它们的任意组合；所述合成的磷脂酰胆碱选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)，二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)，二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)，二癸酰基磷脂酰胆碱DDPC，二月桂酰基磷脂酰胆碱(DLPC)，二芥酰基磷脂酰胆碱(DEPC)，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(SOPC)，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(POPC)，1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(MOPC)，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱(SPPC)，1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(SMPC)，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱(PSPC)，1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(PMPC)，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱(MSPC)，1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱(MPPC)或其组合。