[发明专利]用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物及应用

说明书

技术领域

本发明涉及用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物及应用。

背景技术

哮喘是一种以可逆性气道阻塞和非特异性气道高反应性为特征的慢性炎症疾病，涉及一系列炎性细胞和炎性递质的复杂过程。哮喘患者的常见症状是发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽，少数患者还可能有胸痛表现。目前，哮喘是一种常见病、多发病，严重影响人们的身心健康。

支气管哮喘(哮喘)时气道阻塞的机制与气道平滑肌收缩，血管渗漏所致粘膜水肿、粘液分泌增加及以嗜酸细胞为主导的炎症细胞浸润等引起的支气管痉挛有关，多种炎性介质如组胺、白三烯(LTs)、血栓素、前列腺素等，参与上、下气道的炎症反应。哮喘涉及一系列炎性细胞和炎性介质的复杂过程[British Medical Journal 1998,316(15):1257-1258]，有研究表明白三烯在哮喘发病中起着重要作用[Sampson A，Holgate S.Leukotriencemodiilersin the treatment of asthma[J].BMJ，1998，316(5)：1257—1258.]。它对于哮喘的发生、发展起着关键作用。因而，白三烯受体拮抗剂成为哮喘临床治疗中最有效的介质拮抗剂，这类药物的使用可能实现哮喘治疗的重要突破。

20世纪70年代晚期发现半胱氨酰白三烯(CysLT)是哮喘的重要介质。白三烯由炎症细胞如肥大细胞和嗜酸细胞等生成，在哮喘发病中有多方面生物学作用：增加血管通透性和水肿形成；增加黏液生成，减弱黏膜纤毛转运；吸引炎症细胞(如嗜酸细胞)从血液迁移到气道并释放炎性介质，损伤气道上皮；直接引起支气管痉挛，刺激平滑肌细胞增殖。白三烯通过其受体发挥作用。平滑肌细胞、树突状细胞、嗜酸细胞、单核细胞、巨噬细胞和B淋巴细胞均有白三烯受体分布。免疫荧光检查显示，肺组织中无论是中央大气道还是外周小气道的平滑肌均有CysLT1受体的分布。白三烯受体拮抗剂(LTRA)在哮喘病人中可以改善通气和减轻症状，进一步支持了白三烯在哮喘中的作用。

随着LTs在哮喘气道高反应性中的作用逐渐被认识，以及LTs受体部位被确认，白三烯受体拮抗剂(LTRA)与LTs合成抑制剂在防治哮喘中的地位引起关注。第一个白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂异丁司特(ibudilast,ketas)于1989年在临床应用。1996年新一代LTRA zafirlukast(商品名，安可来)作为抗哮喘、抗炎及抗过敏药物在国外上市，并已有一定临床应用经验。此类具有拮抗LTs作用的药物，为当前治疗哮喘的一种新趋势。

白三烯受体拮抗剂(LTRAs)作用机理主要有以下几个方面：1.抗炎作用，预防和减轻粘膜炎性细胞浸润过敏性哮喘患者服用扎鲁司特或孟鲁司特，随着肺功能的改善，患者的痰液、外周血和支气管肺泡灌洗液(BALF)中的淋巴细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞和巨噬细胞数显著减少，而且减少的程度与肺活量及白天症状改善程度相关。2.舒张支气管平滑肌。3.抑制运动诱发的支气管收缩。在哮喘患者中，运动引起的支气管收缩约占70％～80％，LTRAs可显著抑制运动诱发的支气管收缩。4.对不耐受阿司匹林性哮喘(AIA)的作用。不能耐受阿司匹林的哮喘患者，具有慢性鼻炎、反复发生鼻息肉、哮喘及不耐受类似阿司匹林药物的特征，这种哮喘用常规治疗是很难控制的，此类患者常伴有半胱氨酸白三烯的过度产生及LTC 4合成酶的上调。许多研究证实与耐受阿斯匹林性哮喘患者和正常人相比，AIA的支气管活检组织LTC4合成酶过度表达，同时伴有肺泡灌洗液半胱氨酸白三烯水平的提高。

LTRAs的耐受性好，近几年进行的大规模临床试验，证实LTRAs与安慰剂相比，具有显著的临床疗效，长期使用未发现明显的副作用，耐受性好，在儿童亦非常有效、安全。没有发生死亡和严重不良反应的报道。