[发明专利]一种合成硼胺类化合物工艺及产品应用

说明书

本发明公开了一种合成硼胺类化合物工艺及产品应用：将卤代物RX、BrBY₂和溶剂三者混合后，滴入引发剂和金属镁中，滴加过程中维持温度在0～80℃，待反应引发后，将其余的全部加入完毕，随后维持20～80℃反应，加入饱和氯化铵淬灭，减压蒸馏后得到RBY₂。工艺操作简单，避免了超低温条件和格氏试剂浓度及自身偶联问题，反应收率高，产品稳定性好，适合工业化放大。产品与KHF₂和MIDA衍生化反应后可以得到RBF₃K和RB(MIDA）。

技术领域

本发明涉及一种合成硼胺类化合物新工艺及产品应用，属于精细化工中间体领域。

背景技术

近些年来，随着人们对健康程度的日益重视，伴随着相应的新药研发步伐越来越快，各种有机化学反应也层出不穷。作为最直接有效、条件温和的构建碳碳键方式，Suzuki偶联反应自然受到工业界的广泛青睐，并已成功运用到很多已经上市的新药合成中。

做为Suzuki偶联的重要原料，硼酸/酯的合成目前主要有以下两种方式：金属镁参与的格氏试剂或金属锂/烷基锂参与的锂试剂与硼酸三甲酯反应，酸水解后获得相应的硼酸；以金属钯/镍/铜为催化剂卤代物与联硼酸酯进行偶联反应后得到相应的硼酸酯。

格氏试剂由于自身的特点制备时往往需要大量反应溶剂乙醚或四氢呋喃，超过一定浓度时容易结晶析出。锂试剂对溶剂依赖性强，与金属锂直接反应制备多数往往只能在乙醚中制备，其它溶剂中都存在半衰期变坏的风险。卤代物与丁基锂交换的反应方式往往需要超低温进行。格氏和锂试剂方法通常都存在一般低温下与硼酸三甲酯反应会产生二次取代的副产物。偶联反应制备硼酸酯存在成本高，容易重金属残余等缺点。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明重点对金属镁参与的格氏试剂方法进行改进，更适合工业化放大。选择了金属镁、RX与BrBY₂试剂在四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中一锅法反应，合成出了稳定的中间体RBY₂，该中间体与KHF₂或MIDA进一步衍生形成RBF₃K或RB(MIDA)。

一种合成硼胺类化合物新工艺及产品应用，其特征为：将烷基或芳基卤代物RX、BrBY₂和溶剂三者混合后，滴入引发剂和金属镁中，滴加过程中维持温度在0～80℃，待反应引发后，将其余的全部加入完毕，随后维持20～80℃反应，加入饱和氯化铵淬灭，调PH=4-6，分出有机层，水层再萃取一次，合并有机层，饱和食盐水洗，减压蒸馏溶剂后得到纯度98%以上的硼胺类化合物RBY₂，该产物与KHF₂和MIDA反应后分别得到RBF₃K和RB(MIDA)。

进一步地，在上述技术方案中，所述R包括烷基和芳基。烷基包括：甲基、乙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、环戊基和环己基。芳基包括：苯基、邻/间/对甲苯基、邻/间/对甲氧苯基、邻/间/对氟苯基、邻/间/对氯苯基、邻/间/对溴苯基、2/3-位呋喃、2/3-位噻吩、N-甲基-4-吡唑、N-苄基-4-吡唑。卤(X)为氯、溴或碘。

进一步地，在上述技术方案中，所述BrBY₂中，Y为二异丙胺、二异丁胺、二环丙胺、四氢吡咯、六氢哌啶或吗啉。

进一步地，在上述技术方案中，所述溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

进一步地，在上述技术方案中，所述引发剂选自：碘或1,2-二溴乙烷。判断依据为:反应液颜色消失或内温升高超过5℃以上。

进一步地，在上述技术方案中，所述RX、BrBY₂和金属镁的摩尔比为1:1-1.5:1-1.2。