[发明专利]一种抗血管新生化合物及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备一类新生血管抑制剂类化合物的工艺方法以及该方法中的关键中间体的新制备方法。

背景技术

新生血管(angiogenesis)，是从已有血管发芽生成新血管的过程。这一过程与血管内皮细胞迁移和增殖相关。新生血管与多种人类重大疾病有关，如恶性肿瘤。目前发现，眼部血管新生性疾病，包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、新生血管性青光眼等，这类疾病的共同特点都在于眼部新生血管的异常增生(金晓等，抗VEGF药物在眼科疾病中的应用及机制研究进展，中外医疗，2012年)。

其中，黄斑变性主要有干性和湿性两种，湿性黄斑变性(AMD)的特点是，脉络膜的新生血管进入视网膜下以及继而发生的出血、渗出及水肿等病理变化。湿性黄斑变性将迅速丧失视力，较干性更为严重。目前，在湿性黄斑变性的治疗方面已有较好的进展。早期的激光烧烁止血被血管内皮因子拮抗剂所代替，但因后者效果不佳，很快被光动力疗法所取代。光动力疗法虽然提高了疗效，但仍不理想。近年又出现了新的血管内皮因子拮抗剂——雷珠单抗(Lucentis)，是一种人源性VEGF亚型单克隆抗体片段的重组体，可减少新生血管生成。2006年，该药物被美国FDA批准用于治疗湿性黄斑变性，疗效良好；同时，目前也发现该类抗VEGF药物对糖尿病视网膜病变、新生血管性青光眼有治疗作用。但由于雷珠单抗为抗体药，价格极高，它还不能在全世界普及。因此，研究疗效良好、价格低廉的小分子新生血管抑制剂药物是当今国际制药界激烈竞争的焦点。

本申请人最新开发了一种新型抑制新生血管的化合物并已向中国专利局递交了发明专利申请No.201410125752.0，该专利申请的全文通过引用并入本文。该申请中公开了一种式I化合物：

其中，X为C，Y为N；

R₁选自H或氨基；R₂选自H、氨基或-(CH₂)_nNHR₈，其中，n＝1-3，R₈为H或C1-2的烷基；R₃选自H或C1-2烷基；R₄、R₅、R₆分别独立选自卤素、C1-2的烷基或卤素取代烷基；R₇选自H或卤素；

或者，R₂、R₃与其相连的碳原子共同构成取代或非取代的含1个N的五元或六元环，取代基为C1-3的烷基。

并公开了一种用于制备优选的式I化合物的中间体化合物10：

由该中间体化合物通过与带有氨基保护基(如Boc)的胺基取代的二氮杂芳香化合物反应，并进一步脱去氨基保护基，从而得到上述式I化合物。

上述合成反应以合成V01化合物为例，

其合成路线如下：

在上述合成路线中，共涉及11步反应，总收率仅约0.58％，特别是最后两步，使用了Boc保护的22来成醚键，然后在酸性条件脱Boc保护得到V01，总收率仅为约10％，极大地制约了该工艺方法的商业化。其它缺陷主要还在于其中化合物4、5、11、12以及终产物V01均需要通过柱层析纯化；步骤4中的钯催化剂费用昂贵以及其配体需要高负载量。可见，该方法并不适于商业化生产。因此需要成本进一步降低，工艺进一步简化的适于商业化生产的合成工艺方法。

发明内容

针对以上问题，本发明提供一种产率显著提高、工艺进一步简化的制备式I化合物的新的合成工艺方法以及合成其中关键中间体的新工艺方法。

根据本发明的第一方面，提供一种制备式I化合物的方法，

其中，X为C，Y为N；

R₁选自H或氨基；R₂选自H、氨基或-(CH₂)_nNHR₈，其中，n＝1-3，R₈为H或C1-2的烷基；R₃选自H或C1-2烷基；R₄、R₅、R₆分别独立选自卤素、C1-2的烷基或卤素取代烷基；R₇选自H或卤素；

或者，R₂、R₃与其相连的碳原子共同构成被C1-3的烷基取代的或非取代的含1个N的五元或六元环，