[发明专利]注射用重组人促红素冻干粉针剂

说明书

技术领域

本发明涉及重组人促红素制备领域，特别是一种注射用重组人促红素冻干粉针剂。

背景技术

重组人促红素(rHuEPO)的稳定剂常采用人血蛋白，但由于人血白蛋白为血液制品，不可避免的存在潜在的病毒及交叉感染风险，还有可能发生蛋白过敏。近来来，众多研究致力于开发替代人血蛋白的重组人促红素稳定剂。如CN 1832754A披露的一种不含清蛋白的红细胞生成素制剂，在药用量的EPO中添加羟乙基淀粉(HES)，配以谷氨酸、谷氨酰胺和/或甘氨酸，当制剂中不添加上述特定氨基酸时，需将羟乙基淀粉浓度控制在1-3％才能获得较高的高温贮存稳定性。但是，近年来有证据表明，HES存在肾毒性的危害，《美国医学会杂志》[JAMA 2013，309(7)：678]披露了HES增重症患者急性肾衰和死亡风险，因此羟乙基淀粉目前在使用过程中存在着较大的风险和争议，为了提高制剂的安全可靠性，在不必要的情况下应尽量避免使用。此外，目前的市售产品仅考察重组人促红素制剂的耐温度性能，对于高湿、光照下的稳定性鲜有考虑。此外，在复杂的贮存环境中，贮存温度经常会出现变化或反复，因此重组人促红素制剂还应当可以在复杂多变的温度下进行贮存，目前还没有变温贮存的相关报道。申请人惊奇地发现，在采用特定的配伍和配比后，得到重组人促红素冻干粉针剂，可以在反复骤变的环境下贮存，从而得到了本发明。

发明内容

本发明的目的是提供一种注射用重组人促红素冻干粉针剂，不含人血白蛋白，可常温、高温长期保存，特别是可以在温度反复、多变的贮存环境下贮存，临床应用没有刺激性以及过敏反应。

为了实现上述目的，本发明提供的一种一种注射用重组人促红素冻干粉针剂，包括

药用量的重组人促红素；

L-甘氨酸；

甘露醇；

pH调节剂；

不含有其他氨基酸类稳定剂。

进一步地，还包括吐温80。

优选地，各组分的配比为：每1000ml的冻干粉针剂水溶液中含有2000000-20000000IU的重组人促红素、4.5-5.5g的L-甘氨酸、45-55g甘露醇、40-45mg的吐温80、适量pH调节剂能够将溶液pH值维持在6.4-7.4。

更优选地，各组分的配比为：每1000ml的冻干粉针剂水溶液中含有10000IU的重组人促红素、5g的L-甘氨酸、50g甘露醇、43.2mg的吐温80、适量pH调节剂能够将溶液pH值维持在6.9-7.0。

优选地，所述pH调节剂为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。

优选地，制备方法为：将准确称取的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠用一定体积的注射用水溶解，溶解完全后，检测pH值和内毒素；待磷酸盐缓冲液pH值和内毒素检测合格后，再准确称取或量取L-甘氨酸、吐温-80、甘露醇、重组人促红素原液加入到已检测合格的磷酸盐缓冲液中，混合均匀即得配制好的半成品液；将配制好的半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤，对滤后的半成品液进行取样检测无菌、pH值、内毒素；待pH值、内毒素检测结果合格后，进行无菌灌装，半加塞；将灌装好的半成品转移至冻干机箱体内，关闭冻干机门，启动冻干机进行冻干；冻干结束后，向箱体内进无菌高纯氮气，压塞；将压好塞的半成品进行轧盖；轧盖结束后包装。

本发明提供注射用重组人促红素冻干粉针剂复溶性良好，无需震荡即可快速溶解，在常温、中温、高温下均具有优秀的稳定性，此外，在高湿和光照条件的稳定性能也极佳，能够更广泛地适应不同的贮存环境。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。

实施例1

制备方法：将准确称取的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠用一定体积的注射用水溶解，溶解完全后，取样送质检检测pH值和内毒素；待磷酸盐缓冲液pH值和内毒素检测合格后，再准确称取或量取L-甘氨酸、吐温-80、甘露醇、重组人促红素原液加入到已检测合格的磷酸盐缓冲液中，混合均匀即得配制好的半成品液；将配制好的半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤，对滤后的半成品液进行取样送质检测无菌、pH值、内毒素；待pH值、内毒素检测结果合格后，进行无菌灌装，半加塞；将灌装好的半成品转移至冻干机箱体内，关闭冻干机门，启动冻干机进行冻干；冻干过程为预冻、抽空、干燥；冻干结束后，向箱体内进无菌高纯氮气，压塞；将压好塞的半成品转移至轧盖间进行轧盖；轧盖结束后交接给包装间，包装人员对半成品进行灯检、包装。