[发明专利]一种多糖微凝胶的制备方法

说明书

本发明公开了一种葡聚糖微凝胶的制备方法，包括以下步骤：(1)制备1,6‑己二异氰酸酯胆固醇单酯；(2)制备疏水性多糖衍生物：将1,6‑己二异氰酸酯胆固醇单酯加入到二甲亚砜中，并加入天然多糖和吡啶，在70～90℃下反应；加入乙醇在0～15℃下保存得到沉淀；收集沉淀，并将沉淀在水中透析，保留下的沉淀干燥后即得到胆固醇修饰的多糖衍生物；(3)制备有负载或无负载的多糖水凝胶。本发明通过对葡聚糖微凝胶的制备工艺、以及与之配合的粒子负载过程等进行改进，能够有效解决微凝胶尺寸不可控的问题，制得的微凝胶能够对疏水性药物、功能性纳米粒子等进行有效包覆，实现药物的准确装载和释放，起到有效负载药物的作用。

技术领域

本发明属于微凝胶制备方法领域，更具体地，涉及一种能够负载药物或者无机纳米粒子的多糖微凝胶的制备方法。

背景技术

高分子微凝胶是聚合物通过物理或化学交联形成的具有稳定三维网络结构的胶体粒子，其颗粒尺寸在纳米或微米级。具有生物相容性的高分子微凝胶在水中能充分溶胀并保持其稳定分散的胶体性质，从而具有很多优异的特性：多孔性、形态可塑性及尺寸可调性等。因此，水溶性高分子微凝胶在生物和制药等方面倍受重视。当被用作药物载体时，纳米凝胶表现出如下优势：1)在药物传输过程中，微凝胶能很好地稳定和保护所装载的小分子药物；2)当受到外界环境刺激时，微凝胶能调控自身尺寸，达到释放小分子药物的目的；3)微凝胶能可逆地调节自身物理化学性质，达到释放小分子的目的。

在作为药物载体时，具有生物相容性且可降解的高分子微凝胶体系倍受关注。这类材料在体内可以被水解或者酶解，释放药物后很容易被人体代谢。例如，葡聚糖具有很好的生物相容性和可降解性，在药物载体构建方面展现出其独特优势。葡聚糖来源经济，无毒性，侧链基团易于功能化；与蛋白质相比，不易受环境影响而变性，且糖单元之间的碳氧键在pH值变化时可以发生水解。通过物理或化学方法制备的葡聚糖微凝胶具有温度或pH值敏感特性，可作为智能凝胶，在药物缓释、酶固载、膜分离等方面有很好的应用前景。

由于葡聚糖凝胶广泛的应用前景，葡聚糖水凝胶的制备方法已有许多 文献报道，但这些方法制备的水凝胶尺寸不可控，并不适用于作为药物载体。例如，Hennink课题组【1】于1998年在Pharm.Res.上首次报道了基于葡聚糖和甲基丙乙烯酸羟已脂共聚物微凝胶的合成。随后，Zhang等人【2】于2004年，Shoichet等人【3】于2006年在Biomaterials分别报道了马来酸酐和硫酸酐修饰的葡聚糖微凝胶和合成方法(文献详细信息)。这些方法的前期单体制备过程复杂，成本较高，且合成的纳米粒子粒径分布较宽，难以用于药物的准确装载和释放。Ferreira等人【4】于2005年在Biomaterials上报道了在结晶诱导作用下通过物理交联来制备葡聚糖微凝胶颗粒(文献详细信息)，该方法制备的纳米粒子可调控性也较差。此外，这些水凝胶作为药物载体或者其他功能性无机纳米粒子的载体时，受水凝胶本身属性的制约和负载过程的限制，往往无法准确的装载以及释放药物粒子和其他功能性无机纳米粒子。

[1]Stenekes R.,Franssen O.,van Bommel E.,et al.The Preparation ofDextran Microspheres in an All-Aqueous System:Effect of the FormulationParameters On Particle Characteristics.Pharmaceutical Research 1998,15(4):557～561.

[2]Zhang X.,Wu D.,Chu C.Synthesis and Characterization of PartiallyBiodegradable,Temperature and pH Sensitive Dex–MA/PNIPAAmHydrogels.Biomaterials 2004,25(19):4719～4730.