[发明专利]穿心莲内酯衍生物在制备治疗炎症性肠病药物中的应用

说明书

本发明提供了一种穿心莲内酯衍生物在制备治疗炎症性肠病中的应用。穿心莲内酯衍生物AL‑1治疗溃疡性结肠炎的机理与清除自由基、抑制NF‑κB信号通路的激活和COX‑2的表达，激活PPAR‑γ的表达，进而阻止炎症相关基因的转录和表达，改善炎症状态。所述AL‑1可作为治疗炎症性肠病的药物，并可与可用药物载体制成各种剂型。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种穿心莲内酯衍生物在制备治疗炎症性肠病例如溃疡性结肠炎的药物中的应用。

背景技术

穿心莲内酯(Andrographolide,Andro)是中药穿心莲中的主要有效成分，其结构如下所示。穿心莲在亚洲国家，包括中国、印度、日本、韩国等广泛用于治疗炎症性疾病，包括风湿性关节炎、咽喉炎、腹泻、细菌和病毒感染[Chin.Med.J.(Engl)1991,104:770–775；J.Nat.Prod.1993,56:995–999；Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.1996,23:675–678；Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.2000,27:358–363；Br.J.Pharmacol.2002,35:399–406]。穿心莲内酯能够减轻炎症、发热、细菌和病毒感染性疾病的临床症状[J.Bacteriol.2001,183:7126-7134]。

穿心莲内酯

Chiou等[Br.J.Pharmcol.2009,129:1553-1560]研究认为穿心莲内酯在RAW264.7细胞中通过降低诱导型NO合酶(iNOS)蛋白表达抑制NO合成，阻止从头合成和通过加速降解、降低iNOS蛋白稳定性。Shen等[Br.J.Pharmacol.2002,135:399-406]阐明了穿心莲内酯在嗜中性粒细胞抑制炎症反应的机理是通过调节PKC依赖的途径阻止或部分阻止活性氧(ROS)的产生，并下调Mac-1高表达。Xia[J.Immunol.2004,173:4207-4217]的研究发现穿心莲内酯抑制NF-κB活性。Hidalgo等[Br.J.Pharmacol.2005,144:680-686]关于穿心莲内酯抗炎机理研究发现穿心莲内酯通过抑制NF-κB与DNA的结合而发挥抗炎作用，进而降低前炎症蛋白如COX-2等的表达。

前期本发明人通过化学合成制备穿心莲内酯和硫辛酸的偶合物，即穿心莲内酯衍生物AL-1(如下所示)。

本发明人在深入研究AL-1的作用机理中证实，在体外应用AL-1和Andro分别与GSH反应，显示在反应前60分钟AL-1与GSH巯基结合速率是Andro的7倍，证明AL-1比Andro更快和更强地与GSH的半胱氨酸巯基结合[Molecules.2012,17(1):728-739]。然后在体外细胞实验中发现，通过抑制NF-κB的活性，AL-1具有保护MPP⁺诱导的SH-SY5Y和小鼠原代神经元细胞以及IL-1β和IFN-γ诱导的胰岛RIN-m细胞的作用[Pharmacol Biochem Behav.2014,122:191-202；J Transl Med.2009,7:62]；动物实验研究证实AL-1通过抑制NF-κB的活性改善MPTP诱导的帕金森小鼠的各行为指标[Pharmacol Biochem Behav.2014,122:191-2022]，并且也显著地改善2型糖尿病大鼠的胰岛素抵抗并抑制高糖诱导的RIN-m细胞p65和IκBα的磷酸化水平[Br J Pharmacol.2015,doi:10.1111/bph.13118]；因此AL-1适用于作为抗癌药物或治疗具有耐药性的肿瘤；作为抗微生物药物，包括细菌和病毒感染药物；作为抗糖尿病药物。本发明人的研究还发现AL-1在制备预防和治疗神经退行性疾病尤其是帕金森病的药物中的应用。

发明内容