[发明专利]一种头孢呋辛钠的新型工业结晶技术

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢呋辛钠的新型工业结晶技术，属于医药技术领域。

背景技术

头孢呋辛钠，英文名称Cefuroxime Sodium，又称头孢呋肟，头孢呋新，中文别称：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠。分子量：446.36。分子式：C₁₆H₁₅N₄NaO₈S，化学结构式：

头孢呋辛钠为白色、类白色或微黄色粉末或结晶性粉末；无臭，味苦；有引湿性。本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇或氯仿中不溶，在每1ml中含10mg的溶液中，比旋度为+55°至+65°；采用照分光光度法测定，在274nm的波长处测定吸收度，吸收系数(E1cm1％)为390～425。

头孢呋辛钠是具备第一代与第三代头孢菌素优点的最优秀的二代头孢菌素，不但对革兰氏阳性球菌有较强的抗菌活性，而且对某些革兰氏阴性细菌也有很好的抗菌活性，尤其在革兰氏阳性与革兰氏阴性细菌混合感染的治疗中，更是优先选用的药物。头孢呋辛钠由于抗菌谱广、体内分布广、组织浓度高、毒性低，适用于呼吸道感染、泌尿系统感染、耳鼻喉感染、皮肤和软组织感染、妇产科感染、淋病、败血症、脑膜炎和内外手术感染等。头孢呋辛钠不仅用于手术中的抗感染治疗，而且在术后抗感染治疗和手术预防感染中疗效非常明显。头孢呋辛钠在体内不被肝脏代谢，故对肝脏无毒性；以原形经肾脏从尿液中排泄，故对肾脏几乎无毒副作用，所以其用药非常安全，对新生儿有良好的药动学和安全性。该药的上述优点使其成为革兰氏阴性菌或革兰氏阴阳性菌混合感染的首选用药。

头孢呋辛钠最初的制备路线由英国的Glax公司提出，由7-氨基头孢烷酸经过8步反应制备，主要是由于在中间步骤引入了氨基和羧基的保护基团，但需要最终脱去保护基， 收率较低，杂质多。随后出现了许多其它制备方法，如由7-ACA先与SMIF-C1反应生成7-[(z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-乙酰氧甲基-3-头孢烷7-FCA)，再用氢氧化钠水解生成7-FHCA，而后与三氯乙酰异氰酸酯反应生成头孢呋辛酸，最后经过成盐过程转化为头孢呋辛钠。此方法水解收率较高，但是酰氯反应活性太高，易发生较多的副反应，产物色泽较深。此外，头孢呋辛钠稳定性较差，需在2～8℃条件下密封冷藏，储存或运输不当容易出现固体颜色加深，按照药典标准检验时，经常出现溶液的颜色不合格的问题。

由于原料合成工艺合药物本身性质的影响，目前临床上使用的头孢呋辛钠产品，存在着质量不稳定、产品色级差等严重问题。从而影响产品质量，造成制剂产品不澄清，浊度不合格，并且降低了制剂的稳定性。

头孢呋辛钠的重结晶工艺众多文献都有报道，如：英国专利GB2012270、中国专利CN101054386、中国专利CN101967156，但这些方法都采用传统的溶析结晶方法，操作复杂，后期处理繁琐，易引入新的杂质，在大生产中受到很大的限制。

因此，迫切需要寻求更佳的方案来解决现有技术中存在的问题。

发明内容

本发明的目的在于解决现有头孢呋辛钠存在杂质多、颜色深的问题，旨在简化工艺、提高效率，提供一种可供工业化的头孢呋辛钠结晶方法与设备，通过该技术与设备精制的头孢呋辛钠产品颜色符合质量要求，产品质量高、稳定性好，溶解速度快。同时，本发明还提供了该技术与设备制得的头孢呋辛钠，含有该头孢呋辛钠的无菌粉针剂。

本发明所述的精制头孢呋辛钠的技术实质是由头孢呋辛钠粗品制备高纯度头孢呋辛钠的方法，本方法经一次结晶，头孢呋辛钠的纯度可提高到99％以上。

本发明的技术方案是根据超临界流体萃取技术与传统的结晶技术原理，首先在溶解池内将头孢呋辛钠制备成头孢呋辛钠溶液，利用超临界流体萃取头孢呋辛钠溶液中的有机溶剂，同时溶于有机溶剂的杂质也一并萃取；通过调节压力和温度，在结晶池中对头孢呋辛钠溶液进行结晶分离。

本发明的特征在于利用超临界流体萃取多元混合系中的有机溶剂与溶质，改变物质成分在有机溶剂与超临界流体中的溶解特性，使溶质结晶析出。从而实现有效物质的一次性结晶，获得高纯度产品。

本发明的技术集萃取、吸附、结晶、干燥于一体，具有分离效率高、无溶剂残留毒性、活性成分不易被分解破坏等优点。