[发明专利]一种盐酸头孢甲肟新型工业结晶技术

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸头孢甲肟的新型结晶技术，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸头孢甲肟，化学名称为：(6R，7R)-7-[(Z)2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(2：1)分子式：(C₁₆H₁₇N₉O₅S₃)₂·HCl，分子量：1059.58，物理性质：白色或微黄色结晶性粉末；无或稍有特殊气味；易溶于二甲基亚砜、二甲基甲酰胺，不溶于甲醇，极难溶于水，几乎不溶于乙醇和丙酮。结构式：

盐酸头孢甲肟为日本武田药品工业株式会社于七十年代研究的第三代头孢类抗生素，并于1983年以倍司特克(Bestea)商品名在日本上市，其后分别在中国台湾省、法国、德国、奥地利、韩国、美国等以不同的商品名上市。

盐酸头孢甲肟对革兰氏阴性和阳性的需氧菌和厌氧菌均具有抗菌作用。革兰氏阴性菌中，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用比头孢替安稍强，明显强于第一代的头孢唑啉，对流感嗜血杆菌、变形杆菌、粘质沙雷菌、柠檬酸杆菌属、肠杆菌属的抗菌作用也比较强，对拟杆菌属也有很强的抗菌作用。在革兰氏阳性菌中，对化脓性链球菌、肺炎球菌的抗菌作用也较强。对消化球菌属、消化链球菌属也有强大的抗菌作用。对β-内酰胺酶稳定。

临床上，盐酸头孢甲肟用于敏感菌引起的败血症、脑膜炎、呼吸道感染、脓胸、肝及胆感染、腹膜炎、尿道感染、生殖系统感染以及烧伤和手术伤口感染等。

关于盐酸头孢甲肟的合成方法，根据文献主要以7-ACA为原料，(1)先3位缩合，再7位缩合；(2)先7位缩合，再3-位缩合。

由于原料合成工艺的影响，目前临床上使用的盐酸头孢甲肟原料普遍存在着纯度差，色泽不好，含量低，杂质多的问题，影响了其制剂质量，因此，一种高纯度、高含量的盐酸头孢甲肟具有一定的社会效益和经济效益。

关于盐酸头孢甲肟的重结晶方法众多文献都有报道，如：CN201110197613、CN201010130555、CN201110320076，但这些方法都采用传统的溶析结晶方法，操作复杂，后期处理繁琐，易引入新的杂质，在大生产中受到很大的限制。

因此，人们还需要寻求更佳的方案来解决现有技术中存在的问题。

发明内容

本发明的目的在于解决现有盐酸头孢甲肟存在纯度差，色泽不好，含量低，杂质多的问题，旨在简化工艺、提高效率，提供一种可供工业化的盐酸头孢甲肟结晶技术与设备，通过该技术与设备精制的盐酸头孢甲肟产品颜色符合质量要求，产品质量高、稳定性好，溶解速度快。同时，本发明还提供了该技术与设备制得的盐酸头孢甲肟，含有该盐酸头孢甲肟的无菌粉针剂。

本发明所述的精制盐酸头孢甲肟的技术实质是由盐酸头孢甲肟粗品制备高纯度盐酸头孢甲肟的方法，本方法经一次结晶，盐酸头孢甲肟的纯度可提高到99％以上。

本发明的技术方案是根据超临界流体萃取技术与传统的结晶技术原理，首先在溶解池内将盐酸头孢甲肟制备成盐酸头孢甲肟溶液，利用超临界流体萃取盐酸头孢甲肟溶液中的有机溶剂，同时溶于有机溶剂的杂质也一并萃取；通过调节压力和温度，在结晶池中对盐酸头孢甲肟溶液进行结晶分离。

本发明的特征在于利用超临界流体萃取多元混合系中的有机溶剂与溶质，改变物质成分在有机溶剂与超临界流体中的溶解特性，使溶质结晶析出。从而实现有效物质的一次性结晶，获得高纯度产品。

本发明的技术集萃取、吸附、结晶、干燥于一体，具有分离效率高、无溶剂残留毒性、活性成分不易被分解破坏等优点。

本发明的技术方案所述的萃取压力20～50Mpa，萃取温度50～80℃，萃取时间5～10分钟，结晶压力1～10Mpa、结晶温度30～40℃，结晶时间30～60分钟。

作为本发明优选的实施方案，本发明提供一种盐酸头孢甲肟的结晶方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)称取盐酸头孢甲肟粗品置于萃取池中，加入40～70％二甲基酰胺水的混合溶剂，控制温度50～80℃，搅拌使其溶解；

(2)用高压液体泵泵人烯烃流体至20～50Mpa，搅拌，并保持该压力和温度5～10分钟，关闭高压泵；

(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至20cm，开启两池体的快速接口，使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；