[发明专利]具有生物黏附特性的天麻素鼻用微球及其制备方法

说明书

本发明提供了一种具有生物黏附特性的天麻素鼻用微球，所述微球按如下方法制备得到：将天麻素溶于醋酸水溶液中，加入壳聚糖搅拌混匀，为水相；将Span80溶于液体石蜡中，为油相；将上述水相和油相各自预先加热至40～50℃，再将水相缓慢加入油相中，并同向搅拌乳化20～50min，然后加入交联剂甲醛，于40～60℃下进行交联3～6h，静置，倾去上层油相，下层微球经石油醚、无水乙醇洗涤，抽滤，真空干燥，得到所述的天麻素鼻用微球；本发明制备的天麻素鼻用微球在鼻腔滞留时间长，释药速度平稳、完全，可提高脑内药物分布、生物利用度与药效作用，且安全无毒。

(一)技术领域

本发明涉及一种具有生物黏附特性的天麻素鼻用微球及其制备方法，属于药物制剂领域。

(二)背景技术

天麻素(对羟基苯甲醇-β-D葡萄吡喃糖苷)是天麻的主要化学成分，也是天麻活性成分中含量最高的有效单体成分，具有镇静催眠、抗癫痫、镇痛、保护神经元细胞、抗氧化、抗炎、增强机体免疫力等多种药理作用，广泛应用于偏头痛、眩晕、神经衰弱、脑梗死等疾病的治疗，且毒性低，不良反应小。目前，临床应用的天麻素制剂主要有片剂、注射剂等剂型。

天麻素的作用部位在于脑部中枢，而其为水溶性药物，不易透过血脑屏障，有研究认为天麻素的作用是透过血脑屏障后在脑内代谢为苷元而保留在脑内发挥疗效。常规途径给药，脑内的药物浓度低，需要较大的给药剂量才能达到治疗效果。而且天麻素的代谢非常快，在体内不易积蓄，为保持疗效，临床要求给药频繁。但是频繁注射给药会增加病人的痛苦，口服给药剂量大时会出现恶心等胃肠道副反应。

鼻腔给药系统，通常是指在鼻腔内使用而发挥全身治疗作用的制剂，与其它给药途径相比较，其具有以下特点：①鼻黏膜面积大，黏膜下血管非常丰富，动脉、静脉和毛细血管交织成网状，药物可迅速吸收，自血管进入体循环；②避免了药物口服时的首过效应，生物利用度较高；③给药方便，便于患者自己用药，依从性好。有研究显示，一些药物经鼻腔给药，可以绕过血脑屏障，直接入脑，提高生物利用度，从而减少给药剂量、给药次数，减少外周药物的浓度，并且给药方便，改善患者的依从性。因此，鼻黏膜有望成为天麻素向脑内输送的新途径。

授权的专利“天麻素鼻腔给药制剂”(专利号CN200610053088)中已提到天麻素以鼻喷雾剂、滴鼻剂、软膏剂、凝胶剂、粉末剂剂型给药。制剂中含有一种或多种辅助剂，包括渗透促进剂、增溶剂、乳化剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、芳香剂及pH促进剂；此外，在制剂中加入泊洛沙姆407与188组合(天然或合成的高分子化合物)，在30℃以上时可使溶液转化为凝胶粘附于鼻腔上，延长天麻素在鼻腔的停留时间。文献“天麻素鼻用原位凝胶靶向性研究”(四川大学学报，2008，39(3)：438-440)报道，用离子敏感型凝胶材料去乙酰结冷胶为基质制备天麻素鼻用原位凝胶，大鼠经鼻给予天麻素鼻用原位凝胶后，大鼠脑组织中的药物分布显著高于天麻素静注给药组(P<0.01)。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种具有生物黏附特性的天麻素鼻用微球及其制备方法，本发明方法制备的天麻素鼻用微球平均粒径48μm左右(80％在40～60μm间)，具有鼻粘膜黏附特性，在鼻腔内滞留时间长(可达4小时)，释药完全，天麻素包封于微球中，不受鼻腔内代谢酶的影响，稳定性好，脑内药物分布高，显著提高了药物生物利用度与治疗偏头痛等脑部疾病的药效作用；且不影响鼻纤毛的运动(生理功能)，对鼻粘膜无明显刺激性，局部安全性好。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种具有生物黏附特性的天麻素鼻用微球，所述微球按如下方法制备得到：

将天麻素溶于醋酸水溶液中，加入壳聚糖搅拌混匀，为水相；将Span80溶于液体石蜡中，为油相；将上述水相和油相各自预先加热至40～50℃，再将水相缓慢加入油相中，同向搅拌乳化20～50min，然后加入交联剂甲醛，在温度40～60℃下交联3～6h，静置，倾去上层油相，下层微球经石油醚、无水乙醇洗涤，过滤，真空干燥，得到所述的具有生物黏附特性的天麻素鼻用微球；