[发明专利]一种头孢替安二盐酸盐的制备方法

权利要求书

1.一种头孢替安二盐酸盐的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

a. 将2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙酸溶于有机混合溶剂，降温至-40~0℃，加入有机碱进行成盐反应5~60min；降温至-50~-5℃，加入吡啶类催化剂，再加入特戊酰氯，并于-30~-5℃下反应0.5~2h，得到2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙酸的混合酸酐反应液；

b. 将7-氨基-3-（1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-四唑-5-基）-硫甲基-3头孢-4-羧酸溶于有机溶剂，降温至-5℃，加入有机碱羧基保护剂进行溶解保护，得到7-氨基-3-（1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-四唑-5-基）-硫甲基-3头孢-4-羧酸的溶解液；

c. 将上述溶解液在10~60min内于-45~-5℃的温度下加入到所述2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙酸的混合酸酐反应液中，控制温度在-40~-5℃，反应3~8h，待反应结束，加入水和盐酸进行水解，分出水相，得甲酰头孢替安的酸溶液；

d. 向上述甲酰头孢替安酸溶液中加入甲醇，20~50℃下水解4~10h，得头孢替安溶液，再与盐酸反应成盐，经结晶、过滤、洗涤得头孢替安二盐酸盐粗品，再经精制即得头孢替安二盐酸盐成品。

2.根据权利要求1所述的头孢替安二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的有机混合溶剂为二氯甲烷和DMF的混合溶剂或二氯甲烷和DMA的混合溶剂；有机碱为三乙胺、二乙胺、四甲基胍或1,8-二氮杂二环（5,4,0）十一碳-7-烯中的任意一种；吡啶类催化剂为3-甲基吡啶或4-甲基吡啶。

3.根据权利要求1所述的头孢替安二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的成盐反应液降温至-50~-45℃。

4.根据权利要求1所述的头孢替安二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的7-氨基-3-（1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-四唑-5-基）-硫甲基-3头孢-4-羧酸由7-氨基头孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基-1,2,3,4-四氨唑在三氟化硼乙腈络合物催化下反应得缩合液，经水解、结晶、离心、干燥制得。

5.根据权利要求1所述的头孢替安二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的有机碱羧基保护剂为二乙胺、三乙胺、四甲基胍、1，8-二氮杂二环（5,4,0）十一碳-7-烯中的任意一种。

6.根据权利要求1所述的头孢替安二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的溶解保护温度为-5~15℃，时间为5~50min。

7.根据权利要求1所述的头孢替安二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤c中溶解液的加入温度为-45~-35℃。

8.根据权利要求1所述的头孢替安二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤c中反应结束的判断标准为7-氨基-3-（1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-四唑-5-基）-硫甲基-3头孢-4-羧酸的残留量≤3.8mg/ml；

所述步骤c中所加盐酸为浓度≥34%的浓盐酸。

9.根据权利要求1所述的头孢替安二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤d中甲醇的加入量按甲醇与盐酸的重量比为0.2~1.0：1.0计；水解结束的判断标准为甲酰头孢替安的残留量≤1.0%。