[发明专利]一种新型的CDK4抑制剂的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种新型的CDK4抑制剂的合成方法。

背景技术

帕博昔里布(Palbociclib)，化学名6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，美国化学文摘登记号CAS：571190-30-2，结构：

帕博昔里布是一种口服细胞周期素依赖性激酶(CDKs)4/6抑制剂。CDKs 4/6是细胞周期的关键调节因素，其能够触发细胞周期进展。IBRANCE在美国的适应症为联合来曲唑用于治疗雌激素受体阳性，人类表皮生长因子受体2阴性(ER+/HER2-)绝经后晚期乳腺癌患者，作为初始的内分泌治疗为基础的方案治疗转移性疾病。

FDA给予IBRANCE突破性治疗认定和优先审评项目基础上审评并批准了IBRANCE并且在基于其无进展生存期(PFS)加速批准了这一适应症。同时也将根据验证临床研究能否验证和描述临床获益而决定是否给予持续批准。其3期验证临床试验，PALOMA-2，已经完成入组。。

目前，国际文献所有公开的帕博昔里布的制备方法及类似方法不多，大部分专利所述研发路线相似，并有下列文献报道：CN200780033416.1；WO2014128588A1；WO2014183520A1。

2007年公开的中国专利CN200780033416.1和WO2014128588A1提供了制备帕博昔里布的合成路线。

该路线先以5-溴-2，4-二氯嘧啶为原料通过与环戊胺缩合制得制备化合物1，1在四氢呋喃中与巴豆酸进行heck偶联、缩合制备化合物2，2与NBS进行羰基α溴代，制得关键化合物3。

再以5-溴-2-硝基吡啶为原料在DMSO中与Boc哌嗪缩合生成化合物，4在异丙醇中氢化还原硝基制得另一关键化合物5。中间体3与中间体5在有机镁或有机锂试剂存在下发生缩合制备化合物6，6与乙烯基丁醚再次进行heck反应制备化合物7，7在酸性条件下脱去保护，经碱化制得目标化合物I。

2014年公开的世界专利WO2014128588A1中披露了一条关于帕博昔里布相似化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((1，2，3，6-四氢-[3，4-联吡啶]-6-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮合成路线：

该路线中所制备的目标化合物与帕博昔里布结构基本相似，不同基团对反应影响较小，也是以5-溴-2，4-二氯嘧啶为原料通过与环戊胺缩合制得制备化合物1，1在四氢呋喃中与巴豆酸进行heck偶联、缩合制备化合物2，2与NBS进行羰基α溴代，制得化合物3。3在DMF溶液中与氨水反应制备关键化合物8，8与乙烯基丁醚进行heck反应生制备化合物9.在同时用5-溴-氯吡啶与4-(4，4，5，5，-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯在二氧六环和水的混合液中，在[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物催化下反应得到另一关键化合物10，10在与9进过缩合反应生成化合物11，11在酸性条件下脱去保护，经碱化制得目标化合物12。

CN03802556.6，CN200480023494.X，CN200780033416.1，CN201010255766.6，CN201110115074.6，EP1740184A1等文献介绍了一种帕博昔里布的合成方法，其合成路线如下：

综上所述，在制备帕博昔里布的过程中存在如下缺陷；中间体制备收率过低，且使用了很多复杂的贵金属辅助试剂，和对反应条件苛刻的有机金属试剂，不易于工业化生产。本方法成功的改变了上述路线的缺陷，缩短了合成路线且采用价格更为廉价，易于购买和运输的试剂，操作简单，产品的收率稳定，纯度高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种纯度高、收率高成本底，操作简单的帕博昔里布的制备方法。该方法原料来源便捷。产品的质量易于控制。合成路线如下：

该方法具体操作分为以下几个步骤：

步骤1：将2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮与乙酰氯反应，在无水氯化铝作用下，在氯仿溶液中反应4-5小时，料液加入稀盐酸中，分液，有机相水洗，碱洗，水洗，干燥，过滤浓缩得油状残留物中间体化合物(1)，无需纯化也可用于下一步反应。