[发明专利]1‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑吲哚酮的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，双氯芬酸衍生物-1-(2，6-二氯苯基)-2-吲哚酮的合成方法。

背景技术

非甾体抗炎药双氯芬酸(临床应用中通常是指双氯芬酸钠)具有很好的抗炎、镇痛及解热作用。作为抗风湿及类风湿性关节炎的首选药物，双氯芬酸能有效缓解炎症组织的红肿症状，并具有减轻炎性关节骨性吸收和半月瓣损伤的作用。

尽管双氯芬酸类产品具有良好的发展前景，但是服用双氯芬酸也存在着一些不良反应：双氯芬酸的胃肠道反应比较常见,用药后可出现胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐及胃痛等症状。另外，应用双氯芬酸后个别可有皮疹、水肿、头痛、眩晕、黄疸及出血倾向。因而肝、肾功能不全和有溃疡病史者慎用双氯芬酸，孕妇和哺乳期妇女也不宜应用双氯芬酸。为减少其副作用，国外在其结构改进方面进行了大量研究如：将双氯芬酸制成了一些无机盐及有机盐类，但由于无机盐水溶性很小，不适宜作成液体形式的药物，而有机盐类有致癌成分，所以均不理想。

Man Chin Chung等在前人工作的基础上为了克服上述的不足，开发一种稳定性强、水溶性大、并能制成不同剂型的药物，因此对双氯芬酸的结构进行改进，合成了双氯芬酸的衍生物1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮[也可称为1-(2，6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮]，该物质有一定的抗炎止痛作用，且与双氯芬酸相比，能大大降低胃毒性。

同时，1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮，也是合成双氯芬酸中产生的杂质之一，对该杂质的限量进行控制，可以提高双氯芬酸药品的质量。

1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮的合成方法主要涉及：以双氯芬酸为原料，在一定缩合条件下形成分子内酰胺得到。缩合条件是形成分子内酰胺的关键。文献报道的缩合条件有两种：

第一种参考文献Man Chin Chung.Synthesis,ex Vivo and in Vitro Hydrolysis Study of an Indoline Derivative Designed as an Anti-Inflammatory with Reduced Gastric Ulceration Properties.Molecules 2009,14,3187-3197：以双氯芬酸为原料，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(缩写为EDC)为偶联试剂，在室温下反应，反应混合物用二氯甲烷稀释，再用水稀释，除去溶剂得到1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮。其反应式见下式：

第二种参考专利文献WO2009016118A1：以双氯芬酸钠为原料，先加入浓盐酸，抽滤，真空干燥后得到固体，再以四氢呋喃为溶剂，加入三乙胺和碳二亚胺化合物EDC，搅拌反应3小时，再经过乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，柱层析得到1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮。其反应式见下式：

现有技术中都需要使用碳二亚胺化合物-1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(或为EDC)，但是因为市场上EDC的价格较为昂贵，并且EDC容易吸潮、需低温保存，从而增加了以上两种工艺的合成成本。另一方面，以上两种工艺操作都较复杂，不适合工业化大生产，使用第二种工艺制备1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮，产率不到50％。因此，本发明拟提供了一种新的1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮的合成工艺，操作简单，降低成本，产率较高，且纯化过程简便。

发明内容

本发明的目的是解决上述现有方法制备双氯芬酸衍生物-1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮存在的缺陷，提供了一种新的能适应工业化生产且对环境友好，操作简单、安全的制备工艺。

本发明以双氯芬酸为原料，加入二氯亚砜进行反应，制得1-(2，6-二氯苯基)-2-吲哚酮粗品，然后经过精制步骤，制得产物1-(2，6-二氯苯基)-2-吲哚酮，发明反应式见以下：

一种1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮的合成工艺，包括如下步骤：

(1)反应步骤：以双氯芬酸为原料，加入有机混合溶剂，使之完全溶解，室温下加入二氯亚砜，并在适当温度下反应适当时间，得到包含1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮粗品的混合物；

(2)后处理步骤：步骤(1)得到的混合物经过滤得到固体，所得固体经水洗、干燥后得到产品1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮。

在上述合成工艺中，优选的实施方式是：所述反应步骤(1)中，双氯芬酸与二氯亚砜的摩尔比为1:(1.5-2)。