[发明专利]N-（2,2-二甲氧基乙基）-2-（1H-四氮唑-1-基）酰胺及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，涉及一种N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺，及其制备方法。

技术背景

药物的杂质研究是药物质量研究、质量控制和安全性评价中的重要内容，而杂质对照品则是药物杂质研究中的最直接和最重要的研究对象，如何获得杂质对照品已成为大多数药物质量研究、质量控制和药物安全性评价的瓶颈。

我们在对头孢唑啉钠及五水头孢唑啉钠原料药及注射剂的杂质谱研究中发现：头孢唑啉杂质B即N-(2,2-二羟乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺，可通过碱水解头孢唑啉观察到(HPLC法)，但无法通过制备液相、萃取或沉淀分离等常规手段得到，可能是由于该杂质易于形成缩醛结构而不稳定。为了方便头孢唑啉钠的质量研究与质量控制，需要得到一种稳定的、且可保存的N-(2,2-二羟乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺的衍生物。

发明内容

本发明的目的是提供一种纯度高，常规贮存稳定性好的N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺及其的制备方法，并提供其转化为N-(2,2-二羟乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺的方法。

本发明N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺的结构如下：

本发明N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺的制备方法，包括两个步骤：

(1)四氮唑乙酸与碱反应溶解于二氯甲烷中，与特戊酰氯反应，生成四氮唑乙酸和特戊酸的混合酸酐，即中间体A。

(2)中间体A与氨基乙醛缩二甲醇反应，生成N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺，即化合物Ⅰ。

以上所述的步骤(1)中，四氮唑乙酸与碱反应，溶解于二氯甲烷中后，滴加特戊酰氯反应生成中间体A，所述反应温度控制在-15℃以下；所述四氮唑乙酸与碱、特戊酰氯的摩尔比为1:1～1.2:1～1.2，所述二氯甲烷的量为四氮唑乙酸的8～12倍,所述碱为三乙胺、二乙胺或三乙胺醇。

以上所述步骤2中，中间体A与氨基乙醛缩二甲醇反应，所述反应控制温度-15℃以下，所述氨基乙醛缩二甲醇的摩尔量为四氮唑乙酸的0.8～1.0倍，所述反应体系控制pH7.0～8.0，所述反应时间为2～4h。

以上所述步骤2中，反应生成化合物Ⅰ后，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和四氢呋喃萃取，再减压浓缩干燥即得化合物Ⅰ固体。

以上所述化合物Ⅰ可用于制备N-(2,2-二羟乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺，用于头孢唑啉钠或者五水头孢唑啉钠的原料药及制剂的质量研究与质量控制。

以上所述的N-(2,2-二羟乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺的制备方法为：化合物Ⅰ溶解于1～2mol酸性溶液中，放置于温度30℃～60℃10～60min即可。所述化合物Ⅰ的浓度为7.5～25μg/ml，所述的酸性溶液为盐酸、硫酸、硝酸。

本发明的优势在于：N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺的制备采用一锅法，实现两步反应，操作简单，且反应条件温和；产物纯度高，可达95％以上；质量稳定，可长期保存。该产物经酸性水解极易转化为N-(2,2-二羟乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺。

本发明制备的N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺的主要用途是：用于制备N-(2,2-二羟乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺，作为杂质对照品，用于头孢唑啉钠或者五水头孢唑啉钠原料药及制剂的质量研究与质量控制。

附图说明

图1是N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺UV图；

图2是N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺IR图；

图3是N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺¹HNMR图；

图4是N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺¹³CNMR图；

图5是N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺MS图。

具体实施例