[发明专利]一种磺达肝癸钠二糖中间体片段的合成方法

说明书

本发明涉及一种磺达肝癸钠中间体二糖片段GH的合成方法。该方法可克服现有技术中的立体选择性差和产率低的缺点与不足，其立体选择性为100％，且收率大于70％。具有生产成本低，操作方便，生产设备选型容易，反应收率高，环境友好等优点。

技术领域

本发明涉及一种新的合成方法，属于医药技术领域，具体涉及一种磺达肝癸钠二糖中间体片段的合成方法。

技术背景

磺达肝癸钠是由赛诺菲圣德拉堡集团和欧加农实验室联合原研，后授权给GSK的、以Xa因子为主要靶点的新一代抗凝药物。

2001年12月磺达肝癸钠获得美国FDA正式批准，2002年在美国、英国、加拿大等多个国家上市。2007年欧洲药品管理局EMEA批准了葛兰素史克公司抗凝血药物FondaparinuxSodium(磺达肝癸钠，商品名为Arixtra，2.5mg)新的适应症，用于急性冠状动脉综合症的治疗(Acute Coronary Syndromes，ACS)。在这一授权的同时，欧洲心脏病学会发表新的指南，给予Fondaparinux Sodium 1A级推荐，用于不稳定心绞痛病人(Unstable Angina，UA)的抗凝血的治疗。磺达肝癸钠注射液2008年由GSK获准中国进口，商品名：安卓(ARIXTRA)。

磺达肝癸钠是由化学合成得到的，具有确定结构的化合物。由于它的结构复杂，合成路线长，合成成本高，所以普及和推广一直受到限制。美国专利US4818816公开一种磺达肝癸钠的合成方法，需要约50步骤，产率只有0.1％，其中关键步骤为五个单糖的糖苷反应，此专利中的糖苷反应方法立体结构的选择性差，收率低，且提纯困难，导致产品价格昂贵，不利于药物的普及。同时国内也有数篇专利对磺达肝癸钠的合成进行优化。

目前国内已经申报多篇有关磺达肝癸钠的专利，但是经过实验发现，其制备方法都存在一些问题，具体情况如下表：

磺达肝癸钠的合成难点主要为多步糖苷化反应，其中包括单糖G和单糖H的偶联。目前糖苷化反应大多数采用TCA作为受体，NIS/TfOH作为活化剂；也有少数采用TCA作受体，通过AgOTf活化剂进行糖苷反应。但这些方法都存在着立体选择性差，成本高等方面的不足。

针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种磺达肝癸钠二糖片段GH的新的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种磺达肝癸钠二糖片段GH的合成方法。

本发明的方法的立体选择性为100％，且收率大于70％。该方法还具有生产成本低，操作方便，生产设备选型容易，反应收率高，对环境污染小等特点。

本发明所述的磺达肝癸钠二糖片段GH的化学结构式如下：

其中，R₁为：-CH₃；-C₂H₅；-C₃H₈。

R₂为：-N₃；-NHAc；-NHCbz。

R₃、R₄、R₅、R₆独立为：-H；-Ac；-Bz；-Bn。

R₇为：-H；-CH₃；-C₂H₅。

本发明提供一种由单糖G和单糖H合成二糖片段GH的方法。