[发明专利]一种磺胺氯吡嗪钠的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗鸡球虫病的药物——磺胺氯吡嗪钠的制备工艺，属于化学合成技术领域。

背景技术

磺胺氯吡嗪钠，化学名称：N-(5-氯-3-吡嗪基)4-氨基苯磺酰胺钠盐-水合物，为白色或淡黄色粉末，易溶于水。磺胺氯吡嗪钠具有广谱抗球虫活性，广泛用于预防和治疗鸡球虫病，其抗菌机理与磺胺喹噁啉钠相同，与PABA竞争抑制二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的合成，最终影响核蛋白的合成，抑制球虫的生长与繁殖。主要作用于球虫第二代裂殖体，对第一代裂殖体也有抑制作用。作用峰期在感染后的第四天。应用本品不影响宿主对球虫产生免疫力，而且比磺胺喹噁啉钠更强的抗菌作用。对鸡霍乱、伤寒也有一定的疗效。

1945年美国氰氨公司于首先提出磺胺氯吡嗪钠的制备工艺路线，化学反应式如下：

步骤一：磺胺氯吡嗪的制备

二氯吡嗪（2,3-二氯吡嗪 or 2,5-二氯吡嗪or 2,6-二氯吡嗪）与4-氨基苯磺酰胺在一定条件下发生亲核取代反应生成磺胺氯吡嗪；

步骤二：磺胺氯吡嗪钠的制备

磺胺氯吡嗪与氢氧化钠在一定条件下反应生成磺胺氯吡嗪钠盐。

国内外报道的磺胺氯吡嗪钠的制备工艺都是以此路线为基础，但采用的工艺条件却不尽相同，主要有以下二种：

工艺条件一、1945年美国氰氨公司申请的专利GB612385、US2475673中给出的工艺条件，如下：

步骤一、磺胺氯吡嗪的制备工艺条件

将100份二氯吡嗪、115份4-氨基苯磺酰胺、92份碳酸钾加入合适的反应器中，加热升温至123℃，物料开始熔融反应，生成二氧化碳溢出反应体系，同时放出反应热，使物料的温度迅速上升至152℃，二氯吡嗪经冷凝器冷凝回流至反应器中，当二氧化碳溢出时反应结束，降温至152℃，加入630份水搅拌溶解，经水蒸气蒸馏回收35份未参与反应的二氯吡嗪，然后将剩余物料冷却至10℃，使未参与反应的4-氨基苯磺酰胺结晶析出，经分离、干燥得17份磺胺，将分析母液用盐酸调pH值为3，使生成的磺胺氯吡嗪析出，经离心分离、干燥得磺胺氯吡嗪粗品115份，反应收率为88%（以参与反应的二氯吡嗪计）。

步骤二、磺胺氯吡嗪钠的制备工艺条件

将磺胺氯吡嗪粗品用氢氧化钠成钠盐，使其溶于水，加入活性炭脱色，然后在按照步骤一中所述的方法得到磺胺氯吡嗪，进行纯化（该过程简称为“碱、酸互调法”），然后再用氢氧化钠成盐，冷冻结晶。

该工艺条件有以下缺点：

1）、该工艺中没有加反应溶剂，升温至123℃，物料熔融开始反应，反应放热使反应温度迅速上升至为152℃，易发生冲料，且反应体系为固液两相，由于反应温度较高，即发生副反应，即两分子二氯吡嗪和4-氨基苯磺酰胺反应生成二（4-氨基苯磺酰胺基）吡嗪，这种副产物的理化性质和磺胺氯吡嗪的理化性质类似，用“碱、酸互调法”方法不易除去，从而影响最终成品的质量。

2）、“碱、酸互调法”制备磺胺氯吡嗪的工艺会产生大量的含盐废水，不利于废水的生化处理。

工艺条件二、由扬州天河药业有限公司申请的专利，CN102617489A中的工艺条件如下：

步骤一、磺胺氯吡嗪的制备工艺条件

将二氯吡嗪、4-氨基苯磺酰胺、碳酸钾和相转移催化剂四丁基溴化胺或者苄基三乙基氯化铵催化下，在甲苯中于100～120℃保温反应6～15h， 然后经回收甲苯，反应物料降温，加水，酸调，分离、干燥得磺胺氯吡嗪，反应收率达到86～87%。

步骤二、磺胺氯吡嗪钠的制备工艺条件

首先将磺胺氯吡嗪用氢氧化钠成盐，制得磺胺氯吡嗪钠一水合物粗品，再用甲醇—二氯甲烷混合溶剂进行重结晶，经HPLC检测，纯度大于99.5%。

该工艺条件有以下缺点：

1）、该工艺在磺胺氯吡嗪钠的制备过程中，反应结束后需要蒸馏回收甲苯。

2）、该工艺有三个过程，即磺胺氯吡嗪的制备、磺胺氯吡嗪钠一水合物粗品的制备及磺胺氯吡嗪钠一水合物结晶精制，制备的磺胺氯吡嗪钠需要再进行一步精制，工艺过程比较繁琐，且三个过程的总收率为71.2%。

工艺条件三、1945年美国氰氨公司申请的专利 CA645868A中的制备工艺条件

步骤一、磺胺氯吡嗪的制备工艺条件