[发明专利]一种新型酰内酯衍生物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种新型酰内酯衍生物，所述新型酰内酯衍生物具有通式Ⅰ或通式Ⅱ，或所述新型酰内酯衍生物为具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物与无机酸或有机酸形成的可接受的盐或酯。本发明实施例提供的新型酰内酯衍生物具有新型结构，对临床常见敏感菌和耐药菌均有突出的抗菌活性，部分化合物的抑菌和杀菌活性相当于或者优于泰利霉素。本发明突破已有的酰内酯构效关系知识，提供了具有杀菌活性的新型非酮内酯，与上市的泰利霉素的活性相当，且易于工业化生产。而且研究表明，酰内酯作用于细菌核糖体的靶点不同于酮内酯的作用靶点。总之，相比于现有技术中酮内酯的诸多不足，酰内酯具有较好的抗耐药菌市场前景。

技术领域

本发明涉及化学合成及制药领域，特别是涉及一种新型酰内酯衍生物，以及一种新型酰内酯衍生物的制备方法。

背景技术

十四元大环内酯抗生素-红霉素(erythromycin)是非常重要的抗呼吸道感染的治疗药物，半个世纪来为人类提供了一条高效安全用药的途径，对青霉素过敏者以及支原体肺炎患者发挥着不可替代的作用。目前，临床上分离得到的呼吸道病菌菌株越来越多显示具有耐药性，如肺炎链球菌(S.pneumoniae)，金黄色葡萄球菌(S.aureus)和化脓链球菌(S.pyogenes)等。上世纪80年代出现的第二代红霉素-克拉霉素和阿奇霉素虽然药代动力学性质好，但对耐红霉素的细菌并无抗菌活性。据估计，全球范围内耐药性细菌引起的肺炎所造成的儿童死亡人数每年超过180万。因此，新型抗耐药菌红霉素的研发具有迫切而又重大的现实意义。

与红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等相比，第三代红霉素衍生物—酮内酯具有抗耐药菌的活性。其构效关系表明：3-羰基的引入避免了原先大环内酯中3-克拉定糖的诱导耐药性，同时大环上新引入的芳香侧链对耐药菌产生了新的结合靶点，从而获得了抗耐药菌活性。因此，3-羰基和芳香侧链构成了酮内酯类抗生素的重要结构特点。酮内酯(ketolide)的代表药物是法国HMR公司2001年上市的泰利霉素。

尽管酮内酯取得突破性进展，但酮内酯的缺点很明显：1)酮内酯对最棘手的高水平耐药菌—组成型erm金黄色葡萄球菌无抗菌活性；2)酮内酯存在新的诱导erm耐药机制；3)随着泰利霉素的使用，抗酮内酯的菌株也开始在临床上分离到；4)泰利霉素的肝毒性使得FDA限制其适用症。在未弄清其肝毒性是酮内酯的共性还是个例之前，酮内酯的发展将处于肝毒性的阴影之下

较之酮内酯，非酮内酯的3-位修饰一石二鸟，既避免了诱导耐药性又直接作用一个不同于酮内酯的新靶点。非酮内酯的代表结构之一是2003年日本大正的3-O-酰内酯(acylide)。后来，研究者又报道了11-位侧链衍生的酰内酯、6-位侧链衍生的酰内酯、9-位侧链衍生的酰内酯。但是，目前已公开酰内酯的抗耐药菌活性与对应的酮内酯相比还不太理想。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新型酰内酯衍生物及其制备方法，以较好的适应工业化生产，并且针对呼吸道病菌等具有较好的抗敏感菌和抗耐药菌活性。

为了解决上述问题，本发明公开了一种新型酰内酯衍生物，所述新型酰内酯衍生物具有下述通式Ⅰ或通式Ⅱ，或所述新型酰内酯衍生物为具有下述通式Ⅰ或Ⅱ的化合物与无机酸或有机酸形成的可接受的盐或酯；

其中，所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ中，R为2-吡啶基或3-吡啶基，Ar为：

其中，当A和B均为碳原子时，X代表含有两个以及两个以上的杂原子的杂芳基或者取代杂芳基；或者当A为氮原子且B为碳原子或者氮原子时，X为杂芳基、取代杂芳基、氨基、取代氨基、氨基甲酰基、取代氨基甲酰基、羟基、取代羟基、硝基、氰基、卤素或氢原子。

优选地，所述X代表的杂芳基为一个或多个独立地选自O、S或N的杂原子替代的芳基。

优选地，所述芳基为具有5-18个、5-14个、5-10个、5-8个、5-6个或6个碳原子的芳族碳环基。