[发明专利]制备齐帕特罗及其盐的方法

说明书

本发明一般性地涉及制备齐帕特罗及其盐的方法，以及制备特别地可用于制备齐帕特罗及其盐的中间体的方法。本发明还涉及使用根据本发明而制备的齐帕特罗和盐进行治疗以提高重量增长速度、提高饲料效率和/或增加家畜、家禽和鱼的屠体瘦肉的方法。

本申请是申请日为2008年03月28日、申请号为200880010751.4、发明名称为“制备齐帕特罗及其盐的方法”的专利申请的分案申请。

相关专利申请的交叉参考

本专利要求US专利申请No.60/920,885(2007年3月31日提交)；US专利申请No.60/909,611(2007年4月2日提交)；和EP专利申请No.EP07105551.1(2007年4月3日提交)的优先权。这些专利申请各自的全部内容结合入本专利作为参考。

发明领域

本发明一般性地涉及制备齐帕特罗及其盐的方法，以及制备特别地可用于制备齐帕特罗及其盐的中间体的方法。本发明还涉及使用根据本发明而制备的齐帕特罗和盐进行治疗以提高重量增长速度、提高饲料效率和/或增加家畜、家禽和鱼的屠体瘦肉的方法。

发明背景

齐帕特罗是已知的具有下列结构的肾上腺素β-2激动剂：

齐帕特罗的IUPAC名称为4,5,6,7-四氢-7-羟基-6-(异丙基氨基)咪唑并[4,5,l-jk]-[l]苯并氮杂-2(1H)-酮。齐帕特罗的化学文摘名称为4,5,6,7-四氢-7-羟基-6-[(1-甲基-乙基)氨基]-咪唑并[4,5,l-jk][l]苯并氮杂-2(1H)-酮。

公知地，齐帕特罗、各种齐帕特罗衍生物和齐帕特罗的各种药学上可接受的酸加成盐及其衍生物可以例如用于提高重量增长速度、提高饲料效率(即，降低体重每增加单位量所需的摄食量)，和/或增加家畜、家禽和鱼的屠体瘦肉(即，提高屠体软组织内的蛋白质含量)。例如，在U.S.专利4,900,735中，Grandadam描述了可以用于增加温血动物，包括牛、猪和家禽的重量和肉质的外消旋的反式齐帕特罗及其盐的畜牧学组合物。U.S.公开专利申请US2005/0284380描述了使用离子载体/大环内酯/齐帕特罗的定量给药方式提高牛肉产量、保持牛肉产量的同时降低摄食量和降低牛肝脓肿的发生。

制备齐帕特罗的方法是所属领域公知的。例如，在U.S.专利4,585,770中，Fréchet等人描述了包括特征为6-氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢-咪唑并[4,5,l-jk][l]-苯并氮杂-2[1H]-酮衍生物及其药学上可接受的酸加成盐类的化合物。所述衍生物的结构对应于下式：

此处，R可以为各种取代基，波浪线表示连接在6-氨基和7-羟基上的键具有反式构型。当R为异丙基时该类物质包括外消旋的反式齐帕特罗。

U.S.专利4,585,770中报道的方法使用4,5-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][l]苯并氮杂-2,6,7-[1H]-三酮-6-肟作为中间体。该化合物的结构对应于下式：

如U.S.专利4,585,770中指出的，4,5-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][l]苯并氮杂-2,6,7-[1H]-三酮-6-肟可以从所属领域早就已知的原料形成。U.S.专利4,585,770中说明了两种这样的原料的使用。在两个实施例中，原料都用于形成5,6-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][l]苯并氮杂-2,7-[1H,4H]-二酮，而其可以再用于制备4,5-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][l]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟。

在U.S.专利4,585,770的一个实施例中，原料为1,3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮，J.Chem.Soc.Perkins，261页(1982)中对其进行了描述：