[发明专利]一种制备环丙基膦酸酯的方法

说明书

技术领域

本发明属于含磷有机化合物的制备技术领域，具体涉及一种环丙基膦酸酯制备方法。

背景技术

环丙烷类化合物的合成一直是有机化学研究领域的热点之一。环丙基膦酸酯结构单元可见于很多具有良好生物活性的天然产物和药物分子中，另外环丙基膦酸酯类化合物也是合成多种农药和药物分子的关键中间体。

现有技术中，用于合成环丙基膦酸酯的方法主要包括如下三种：

通过[2+1]成环反应合成。如在室温下，将磷酰基乙腈在4当量碱作用下与α,β-二卤代烷烃反应20-380小时可得到多取代的环丙烷类化合物，收率为1~55%；或者以Ru(II)-Pheox催化烯烃或丙烯酸酯和重氮甲基膦酸酯反应，得到反式的环丙基膦酸酯，收率为33-93%，虽然该反应的de值很高，但是所用的重氮化合物因不稳定、易爆而具有潜在的危险性（I. L. Odinets, et al. Heteroatom Chem. 2006, 17, 13; S. Iwasa,et al. Org. Lett. 2014, 16, 3012）。

通过1,3-消除反应合成。如在室温下以2当量叔丁醇钾促进γ-溴代丙基膦酸酯发生1,3-消除，以81%的收率制备环丙基膦酸酯，但是该反应的产物无立体选择性（Y. Segall, et al. Synth. Commun. 2008, 38, 848）。

通过环丙基格氏试剂合成。如Jankowski以环丙基格氏试剂与氯磷酸二乙基酯反应制备环丙基膦酸酯，收率为51%（WO 2007/087068 A2）。

以上方法可以生成环丙基膦酸酯，但是多数或需多步完成，或需预先制得复杂原料，或需使用贵金属催化剂或者过量的强碱，尤其对于制备光学活性的环丙基膦酸酯，所需的条件往往更为苛刻，如需使用手性原料、低温条件，或需要加入手性配体配合，等等。鉴于环丙基膦酸酯具有的良好的生物活性，寻找在温和条件下高效、高立体选择性地合成这类化合物的方法是很有必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备环丙基膦酸酯的方法，通过碱存在下亚磷酸二乙酯与α,β-不饱和酮的一锅化反应，发展一种来源简单、高活性、高选择性、安全、普适性好的合成环丙基膦酸酯的方法。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：

一种制备环丙基膦酸酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：在无水无氧条件下，以亚磷酸二乙酯与α,β-不饱和酮为反应物，以碱为促进剂，于60～85℃下，在有机溶剂中反应1～8小时制备得到产物环丙基膦酸酯；

所述α,β-不饱和酮化学结构通式为： ，其中，Ar¹选自：苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对氰基苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、2-噻吩基中的一种，Ar²选自：苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对甲基苯基、间甲氧基苯基、2-噻吩基中的一种。

上述技术方案中，所述碱为正丁基锂、乙醇锂、氢化钠中的一种，优选为正丁基锂，在同样条件下，正丁基锂可以更高效地促进环丙基膦酸酯的生成反应。

上述技术方案中，反应过程包括：在无水无氧条件下，将正丁基锂、亚磷酸二乙酯、α,β-不饱和酮和溶剂依次加入反应器中，混匀，在60～85℃下搅拌反应1～8小时，终止反应，进行萃取，用干燥剂干燥萃取液，过滤，减压除去溶剂，最后经快速柱层析得到环丙基膦酸酯。

上述技术方案中，反应溶剂可以是乙腈、甲苯、乙二醇二甲醚以及甲苯/六甲基磷酰三胺、乙腈/六甲基磷酰三胺混合溶剂，优选为乙腈。

上述技术方案中，所述在无水无氧条件下优选为在惰性氩气气氛中。

上述技术方案中，所述正丁基锂的用量为α,β-不饱和酮的摩尔数的1～1.2倍，优选为1.05倍，正丁基锂的用量略过量于α,β-不饱和酮有利于反应的完全，但是正丁基锂的用量过大会增加反应成本并影响反应体系的后处理。

上述技术方案中，所述亚磷酸二乙酯的用量为α,β-不饱和酮的摩尔数的2.5～3.5倍，优选为3倍。

上述技术方案中，所述反应温度为优选80℃；温度过低易造成反应不完全，80℃是乙腈溶剂的沸点，即反应在回流的乙腈中效果最好。

上述技术方案中，反应时间为1～8小时。当Ar¹或Ar²为苯基或缺电子芳基时，反应时间优选为1小时；当Ar¹或Ar²为富电子芳基时，反应时间为5小时。