[发明专利]制备具有低粒度的药物活性成分的方法

说明书

本申请是母案为中国发明专利申请201080007323.3的分案申请。

技术领域

本发明涉及制备具有低粒度的药物活性成分的方法。

背景技术

在专利申请US20030206959,US5314506,US6558435,US7041144,DE10214031,DE102005017777,DE102005053862,DE102005011786,DE19617085中描述了一系列难溶于水的药物活性成分和方法，根据这些方法可以使活性成分成纳米级形式，以便提高其生物相容性。

由WO00/38811A1已知了制备晶体颗粒的装置和方法，其中通过超声引发沉淀。

WO02/055059A2描述了制备在亚微米范围的药物活性化合物的方法，其中第一量的药物活性物质溶解于水可溶性的第一有机溶剂，由此产生的溶液与第二溶剂混合，以使药物活性物质沉淀并向第一溶液或第二溶剂或所述溶液与第二溶剂的混合物播晶种。

US2004/0173139A1中描述了借助水力空化来使化合物结晶的装置和方法。

由EP1652515A1已知了制备超细颗粒的方法，其包括首先将物质溶解于其可良好溶解的溶剂中，然后将溶液与所述物质难以溶于其中的第二溶剂混合，然后将所产生的混合物在特定的压力下进行乳化。

发明内容

本发明的目的是制备还更小的颗粒的可能性。

本发明的方法涉及制备上文那里所描述的并特别提及的活性成分，但是并不限于此，而是也可用于所有其它难溶于水中的药物活性成分。

根据本发明该目的通过将活性成分的溶剂-非溶剂沉淀结合溶剂在表面改性剂的存在下的原位喷雾蒸发的组合来实现。

实施方式

为此将药物活性成分首先溶解于水可混合的有机溶剂如乙醇中并在溶液中另外溶解表面改性剂。

将所述溶液借助泵经由管线在提高的压力下通过喷嘴喷入沉淀反应器中，所述提高的压力为直至超过1bar，更好的是直至超过10巴，还更好的是直至超过50巴。所述沉淀反应器的喷嘴在此同时用作压力保持阀。输入用管线是可从外部加热的，通过电阻加热或者通过热浴加热，更有利的是借助螺旋形的输入管线。

首先借助第二个泵通过管线同样在提高的压力下类似地将非溶剂优选水，经由第二喷嘴喷入沉淀反应器中。该输入用管线也是可从外部加热的，通过电阻加热或者通过热浴加热，更有利的是借助螺旋形的输入管线。

沉淀反应器是微反应器，其优选如在EP1165224中所述的那样构造。优选使用氮气作为气体。

通过活性成分-液体喷射流与水喷射流碰撞导致非溶剂-沉淀和细雾的形成。以此方式使所述溶剂从溶剂-非溶剂-混合物中实际上与沉淀同步地蒸发。为此并不重要的是溶剂-非溶剂混合物的温度高于溶剂的蒸发温度。

由于在喷嘴之前液体的高动压头，由此得到的碰撞用的液体喷射流的高喷射速度以及由此得到的雾滴的细度，以及通过至少一种液体喷射流的提高的温度和用空气、温热空气、热空气或更好地任选地经预热的惰性气体如氮气透喷的反应器导致溶剂非常快速的蒸发并由此形成非常小的经涂覆的活性成分颗粒。

由此可以将作为细的经加热的由溶剂构成的液体喷射流的溶液在气体气氛中与至少一种第二经加热的由水构成的液体喷射流碰撞。

液体喷射流的速度通常在压力超过50巴时为超过1m/秒,甚至超过50m/秒。

在至少两个喷射流的碰撞点导致非常快速的溶剂-非溶剂沉淀。通过快速混合导致高度过饱和以及高含量的晶核，其随后仅还可以少量生长，因为仅还提供少量溶解的活性成分的混合量。

根据所描述的方法没有发生Ostwald-熟化(其中较小的颗粒部分由于生成较大颗粒而消失)，因为对此重要的沉淀的颗粒在溶剂-非溶剂混合物中的残余溶解性通过溶剂部分从溶剂-非溶剂混合物的原位蒸发而在颗粒沉淀后已经在极短的时间内被消除。

在扩展的实施方式中在溶剂中仅适度溶解的药物活性成分可以制备为分散体并且在输入之前加热到直至溶解。在此所述溶解也可以这样进行，使得在输入反应器期间通过加热管将溶剂温度在压力下从室温升高到溶剂的沸点。以此方式可以缩短热敏性活性成分的加热时间。

有利的是，碰撞点位于移动的气流中。

所述碰撞点有利地位于在流动的气体的方向上拓宽通道中。特别是在提高的压力下用于形成液体喷射流导致形成非常小的雾状溶胶滴，由此由于其大的表面至少较轻的挥发性溶剂部分非常快地蒸发，而药物活性成分或者以分散体或者取决于液体和气体的温度及其通量，类似于在喷雾干燥中那样产生为粉末。