[发明专利]泊沙康唑口服混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种泊沙康唑口服混悬剂及其制备方法。

背景技术

目前，真菌感染是有害人类健康、危及人类生命的一类常见病。近年来，由于人体免疫缺陷病（HIV）的流行以及对癌症、器官移植患者使用了较强的免疫抑制药物，严重真菌感染及其病死率呈上升趋势。三唑类抗真菌药较两性霉素B和氟胞嘧啶抗菌活性更强、毒性更低，因而被广泛地应用于临床，但是第一代三唑类药物抗菌谱窄、生物利用度低并有药物相互作用和耐药性等问题，已不能满足临床迫切需求。第二代三唑类抗真菌药物泊沙康唑的研发成功克服了上述种种局限。

泊沙康唑是新一代三唑类抗真菌药。在体外试验和临床感染研究显示，泊沙康唑对微生物如曲霉属、念珠菌属等具有抗菌活性，也对其他唑类药物耐药的酵母和霉菌具有广谱抗真菌活性。

侵袭性念珠菌病是目前临床上最常见的侵袭性真菌病，其治疗始终是临床的巨大挑战之一。Vazquez等主持的多中心、随机、双盲的研究发现，在合并人免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者中分别采用泊沙康唑和氟康唑治疗口腔念珠菌感染，参与该研究的患者CD4细胞计数平均80/mm³，大部分患者未接受抗病毒治疗，治疗第1天分别口服氟康唑和泊沙康唑200mg，此后连续13天给予100mg，治疗结束后泊沙康唑和氟康唑组患者的临床治愈率分别为91.7%和92.5%，病原学治疗成功率均为68%，但在其后第42天的随访中，泊沙康唑组真菌学治疗成功率（40.6%）高于氟康唑组（26.4%）。另一项研究发现泊沙康唑在治疗氟康唑难治性口腔念珠菌病及食道念珠菌病，临床治愈率达73%。

恶性血液病患者的曲霉感染率已超过念珠菌，病死率更高达70-90%，合并中枢神经系统感染后病死率更高，但传统抗真菌药物的疗效有限。Walsh等对193例恶性血液病合并难治性曲霉感染分别应用泊沙康唑、伏立康唑或棘白菌素类药物补救治疗，泊沙康唑总有效率最高（42%比26%）；对侵袭性肺曲霉病的疗效最好（39%比25%），对播散性曲霉菌病更有效（53%比45%）。Raad等在血液系统恶性肿瘤并侵袭性曲霉病初始治疗失败后再给予泊沙康唑行补救治疗，总有效率高达40%(21/53)，而高剂量两性霉素B脂质体（≥7.5mg·kg^-1·d^-1）组的有效率为8%（4/52），高剂量两性霉素B脂质体联合卡泊芬净组的有效率为11%（4/38），3种治疗方案的归因病死率分别为40%、65%及68%。另一项回顾性研究发现在血液系统恶性肿瘤合并肺部曲霉感染的患者，泊沙康唑补救治疗的疗效与两性霉素B脂质体联合伊曲康唑相当，优于前者单药治疗，需要接受机械通气治疗的患者较少。

随着真菌耐药性增加，泊沙康唑作为新一代三唑类抗真菌药物，具有广谱、高效、耐药性强，不良反应小等优势，必将广泛应用于临床，具有良好的发展前景。

泊沙康唑是美国默沙东制药公司开发的新一代三唑类抗真菌药物，

化学名称：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)四氢化-5-(1H-1,2,4-三唑-1-甲基)-3-呋喃] 甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[(1S,2S)-1-乙基-2-羟丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，

主成分结构式：

其口服混悬液于2005年11月在欧洲首次上市，于2013年在中国上市，商品名：Noxafil。泊沙康唑作为新一代三唑类抗真菌药物，具有抗菌谱广、活性高、耐药强、安全性好等优势，目前已广泛应用于临床，具有较好的发展前景。葡萄糖浆基本上转化值较高，半固体的，使用不方便，要溶解。其生产工艺复杂，需其他粉碎方式进行预处理。低压处理对设备要求高，生产设备成本高 。

发明内容

本发明提供一种泊沙康唑混悬液，其特征在于，其由以下重量比的成分组成：

（1）按批生产指令单称取泊沙康唑原料、聚山梨酯-80、二甲硅油、苯甲酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、甘油、黄原胶和麦芽糖浆。

（2）向配料桶中加入配制总量30%的纯化水及聚山梨酯-80，搅拌溶解后加入处方量泊沙康唑，继续搅拌至分散均匀后继续加入二甲硅油，并分散均匀，备用。

（3）上述分散均匀的药液均质处理，均质结束后向均质机中加入配制的纯化水，冲洗残留药液，加入至配料桶中。