[发明专利]一种制备吲哚膦酸酯衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种制备吲哚膦酸酯衍生物的方法，具体为将吲哚衍生物、有机膦化合物、硝酸镁、4Å分子筛和催化量的碳酸银溶于溶剂中，于50～70℃下反应，获得吲哚膦酸酯衍生物；本发明使用吲哚衍生物为起始物，原料易得、种类很多；利用本发明的方法得到的产物类型多样，既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应；本发明采用碳酸银作为催化剂，无需有机配体，降低了成本，减少了污染；同时，反应条件温和、反应操作和后处理过程简单、产率高，适合于规模化生产。

技术领域

本发明涉及一种吲哚衍生物，具体涉及一种碳酸银催化的制备吲哚膦酸酯衍生物的方法，属于有机化合物的制备技术领域。

背景技术

吲哚膦酸酯具有重要的生理活性，其中3-吲哚膦酸酯衍生物具有抗艾滋病作用，是一类非核苷酸逆转录酶抑制剂（NNRTIs）（参见Alexandre, F.; Amador, A.; Bot, S.;Caillet, C.; Convard, T.; Jakubik, J.; Musiu, C.; Poddesu, B.; Vargiu, L.;Liuzzi, M.; Roland, A.; Seifer, M.; Standring, D.; Storer, R.; Dousson, C. B.J. Med. Chem.2011, 54, 392）。现有技术中，主要有两种方法可以合成吲哚膦酸酯衍生物。

在氧化剂存在下，将吲哚衍生物与烷基亚磷酸酯反应得到目标产物；该方法需要过量的贵金属银试剂作为氧化剂，对底物适用范围窄，仅适用于亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二异丙酯；该反应需要在氩气环境下进行，需要密闭高温反应，反应时间长达24小时，而且产率低，平均收率在45%以下。

在氯化亚铜/三苯膦有机配体存在下，氩气气氛中，将2-取代吲哚衍生物与二苯氧膦反应得到吲哚-3-膦酸酯衍生物；该方法适用范围窄，仅适用于二苯氧磷，含磷基团只能导入吲哚的3位，只适用于2-取代吲哚衍生物中2位拉电子取代基，不适用于2位无取代基或给电子基团如CH₃，产物结构少；而且配体三苯基膦对反应有副作用，也不利于有机产物提纯。

因此开发反应条件温和、适用范围广泛、产率高、成本低、符合绿色化学要求的吲哚膦酸酯衍生物制备方法非常重要。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种制备吲哚膦酸酯衍生物的方法。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种制备吲哚膦酸酯衍生物的方法，包括以下步骤：将吲哚衍生物、有机膦化合物、碳酸银、硝酸镁加入溶剂中，于50～70℃下反应，获得吲哚膦酸酯衍生物；

按摩尔比，吲哚衍生物∶有机膦化合物∶硝酸镁∶碳酸银为1∶（1～2）∶（1～2）：（0.1～0.2）；

所述吲哚衍生物如下列化学结构通式所示：

；

其中R¹、R²、R³和R⁴的选择采取以下方案之一：

(1) R¹为氢、甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R²、R³和R⁴都为氢；

(2) R²为甲基或甲酸甲酯基，R¹、R³和R⁴都为氢；

(3) R³为甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基，甲酰胺基或醛基，R¹、R²和R⁴都为氢；