[发明专利]3‑氨基‑利福霉素S的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，特别涉及到3-氨基-利福霉素S的制备方法。

背景技术

利福霉素(rifamycins)是1959年Sensi等从地中海链霉菌的代谢产物中分离提取的复合物，继而又分离出A，B，C，D，E等。1962年，利福霉素B经化学转化为利福霉素SV，并被最先用于临床。由于其口服吸收不佳，故从3-甲酰利福霉素SV的多个衍生物中又筛选得到甲哌利福霉素，即利福平。该品可口服给药，而且疗效好，但易使菌株产生耐药性，有效时间短，对艾滋病并发症中的鸟复合分枝杆菌(MAC)感染活性较低，毒性较大。所以，一个时期以来，世界各国竞相研制利福霉素的新衍生物，力图获得疗效好、给药剂量小、毒性低、抗耐药菌、且抗病毒、抗肿瘤、抗深部真菌感染等的利福霉素新品种，因此半合成抗生素利福定、利福喷汀、利福布)、利福哌啶等相继问世。其中利福定、利福喷汀在抗结核、抗麻风病等疾病和利福布汀在抗耐药性结核菌感染及治疗结核菌与艾滋病复合感染方面均起到了重要作用。目前，对利福霉素类抗生素的研究仍然在蓬勃发展。

利福霉素衍生物具有抗菌谱广，杀菌作用强、口服吸收快、血药浓度高等优点，临床应用在结核病及其他分枝杆菌感染及麻风病等方面，利福霉素类药物目前在临床应用的主要有利福平、利福喷汀及利福布汀。3-氨基-利福霉素S是治疗结核病药物利福布汀的中间体。目前主要合成路线以3-溴-利福霉素S为原料通过以下三条路线合成。

路线一：

路线二：

路线三：

路线一是将3-溴-利福霉素S硝基取代后，再进行还原氧化得到(如：US4017481及US2417277)，该方法路线较长，操作复杂，需经过萃取、蒸馏、过滤等步骤；线路二以3-溴-利福霉素S为原料，经过碘化钠碘代，再用叠氮化钠为氨基的引入剂(US4007169)，叠氮化钠剧毒且极易爆炸，无法实现工业产业化；路线三以3-溴-利福霉素S为原料，直接通氨入气的方法制备(CN200610022509)，该方法反应时间长，需7-30小时，且需要一直通氨气，反应不可控，同时需要收集尾气，产生大量的废液，增加环保成本，不适合大规模工业生产。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种3-氨基-利福霉素S的制备方法，该方法反应过程温和，操作过程简单，过程短，收率较高，纯度较好，无需精制可直接用于其他反应，且整个生产过程环保负担小，适合大规模工业生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

3-氨基-利福霉素S的制备方法，具体包括以下步骤：

1)将3-溴-利福霉素S溶于溶剂A中得反应体系；

2)在步骤1)所述反应体系中加入氨甲醇溶液进行充分反应；

3)步骤2)所述反应后进行结晶处理，再经过滤、干燥得3-氨基-利福霉素S；

所述3-氨基-利福霉素S分子式如式I所示：

所述溶剂A为醚类、烃类、醇类溶剂中的一种或多种。优选1,4二氧六环、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇中的一种或多种。

作为一种优选，步骤2)中在反应体系中滴加氨甲醇溶液进行反应。

进一步，步骤1)所述3-溴-利福霉素S与溶剂A体积比为1:5-50。

进一步，步骤2)所述氨甲醇溶液中氨的质量百分比为5-10％。

进一步，步骤2)所述反应体系中3-溴-利福霉素S与所述加入的氨甲醇溶液摩尔比为1:1-10。

进一步，步骤2)中所述反应中反应温度为0-50℃。

进一步，步骤3)所述结晶处理的试剂为乙二醇单甲醚。结晶处理中加入乙二醇单甲醚加热至50-60℃、搅拌30-40分钟、冷却到20-30℃，再维持体系温度在0-10℃搅拌1小时，过滤，滤饼在30-40℃真空干燥3-4小时后得3-氨基-利福霉素S。

本发明的有益效果在于：本发明的以3-溴-利福霉素S与氨甲醇溶液为原料制备3-氨基-利福霉素S，本发明的方法用氨甲醇溶液而不是氨气避免了反应不可控的情况，无需收集尾气，减少了废液的产生，本发明的方法反应过程温和，操作过程简单，过程短，仅需1-5小时；且本方法收率较高，均在80％以上，纯度较好，在98.5％以上，无需精制可直接用于其他反应，且整个生产过程环保负担小，适合大规模工业生产；生产得到的3-氨基-利福霉素S作为中间体可用在利福霉素衍生物的生产中。

具体实施方式