[发明专利]乙酰谷酰胺及其注射液与制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，提供了一种乙酰谷酰胺的制备方法，以及乙酰谷酰胺注射液与该注射液的制备方法。

背景技术

乙酰谷酰胺为谷氨酰胺的乙酰化合物，有改善神经细胞代谢，维持神经应激能力及降低血氨的作用，并能通过血脑屏障，用于脑外伤昏迷、肝昏迷、偏瘫、高位截瘫、小儿麻痹后遗症、脑外伤后遗症、智力减退、神经性头痛及腰痛等。

乙酰谷酰胺，其化学名为：N-乙酰-1-谷氨酰胺。性状：白色结晶性粉末，在水中溶解，在乙醇中微溶。分子式:C₇H₁₂N₂O₄，分子量:188.18，化学结构为：

CN201110214372.0公开了一种乙酰谷酰胺化合物，其中，该乙酰谷酰胺化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为9.3、11.2、14.6、17.0、20.9显示，该乙酰谷酰胺化合物，具有粒度均匀、并且性质稳定，不易被水解和氧化的优点，从而可用于制备药物组合物。该发明还公开了一种药物组合物，该药物组合物包含上述的乙酰谷酰胺化合物以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；优选剂型为冻干粉针剂或注射液。

由于乙酰谷酰胺配制过程中或长时间放置后易发生降解，现有乙酰谷酰胺普遍存在纯度低，产品质量稳定性差、药液刺激性强、澄明度不合格率高等问题，不利于临床推广。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种乙酰谷酰胺及其制备方法，以得到一种高质量的乙酰谷酰胺化合物，进一步提高现有工艺中产物的纯度、产率，降低生产成本。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种乙酰谷酰胺化合物，所述乙酰谷酰胺使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为9.2、11.3、14.5、15.6、19.8显示。

本发明所述的乙酰谷酰胺化合物，与现有技术公开的已知乙酰谷酰胺相比属于不同的晶型，该晶型尚未被现有技术公开，且具有更高的质量，如较CN201110214372.0公开的乙酰谷酰胺化合物具有更高的稳定性，能够更理想地作为活性成分用于制剂。

本发明同时提供了一种乙酰谷酰胺的制备方法(可制得上述乙酰谷酰胺化合物)，所述制备方法以乙酰氯为酰化试剂。

具体而言，本发明所述的制备方法包括如下步骤：

(1)将谷氨酰胺溶于水，搅拌使溶解，用碱性pH调节剂调节pH值至8.0-9.0，冰浴条件下滴加乙酰氯，持续控制pH值8.0-9.0，冰浴搅拌反应0.5-1.5小时，反应结束后，加入酸性pH调节剂调节pH值至1.0-2.0得到溶液A；

(2)室温条件下，向所述溶液A中加入乙醇-丙酮混合物，搅拌混匀，静置，过滤，用所述乙醇-丙酮混合物洗涤1-3次，减压干燥，即得。

其中，优选所述碱性pH调节剂为1-5mol/L的氢氧化钠溶液，优选2mol/L氢氧化钠溶液，所述酸性pH调节剂为1-5mol/L盐酸溶液，优选2mol/L盐酸溶液。

其中，所述乙酰氯与谷氨酰胺的摩尔比为5:1-2:1,优选2:1。

其中，所述乙醇-丙酮混合物中，二者质量比为1:0.2-1:5；优选所述乙醇-丙酮混合物的加入量为所述溶液A体积的2倍。

其中，所述乙醇-丙酮混合物中，二者质量比为1:0.2-1:5；优选所述乙醇-丙酮混合物中乙醇和丙酮质量比为2:1，总加入量为所述溶液A体积的2倍。

本发明所述的制备方法，所述冰浴搅拌转速为500-1000转/分。

本发明所述的制备方法，所述减压干燥在30-40℃下进行5-10h。

采用上述制备方法，本发明可以得到一种全新的乙酰谷酰胺晶体，且显著提高产物乙酰谷酰胺的纯度及产率，其中，纯度可达99.88％，产率可达97.5％，反应时间缩短1h。

本发明的第二目的在于提供一种乙酰谷酰胺注射液，所述乙酰谷酰胺注射液由如下组分制备而成：

乙酰谷酰胺40-60份，注射用水800-1200份，所述乙酰谷酰胺注射液以氢氧化钠与醋酸钠的混合液作为pH调节剂，其pH值为5.0-6.5；优选所述氢氧化钠溶液与醋酸钠的混合液中，氢氧化钠与醋酸钠的质量比是9:1-11:1。

其中，上述乙酰谷酰胺可以采用现有技术公开的多种乙酰谷酰胺化合物，但优选使用本发明所得到的新乙酰谷酰胺晶体，以进一步确保制剂质量。