[发明专利]一种靶向泛素化降解Smad3的化合物

说明书

本发明提供了一种靶向泛素化降解Smad3的化合物，所述靶向泛素化降解Smad3的化合物是由式(Ⅰ)所示的化合物和式(II)所示的泛素连接酶E3识别配体通过式(III)所示的连接两者的Linker连接而成。本发明将计算机模拟筛选与靶向泛素化降解蛋白质技术联合应用构建了一种能与Smad3特异结合的通过泛素化途径靶向降解Smad3蛋白的化合物，并证实其可以靶向泛素化降解Smad3蛋白。由于Smad3是已知致纤维化最主要的信号蛋白，因此该Protac理论上具有抗纤维化作用，并且由于其分子量小可以自由进出细胞，其很可能成为治疗纤维化的新药物，不仅具有科学价值还具有重要的社会价值。

技术领域

本发明涉及一种化合物，具体涉及一种靶向泛素化降解Smad3的化合物。

背景技术

器官的纤维化是人体多种疾病的最终结局，其导致包括肺脏、肝脏、肾脏、皮肤等多种器官的功能衰竭。TGF-β是已知最重要的致纤维化因子，存在众多的下游信号通路，而且不同通路之间存在着交互和功能整合，形成了极为复杂的信号传导网络，其中Smads通路在调控TGF-β1介导的细胞外基质(ECM)积聚过程中处于核心地位。已有众多研究显示Smad3是介导TGF-β致纤维化作用的关键蛋白。Smad3基因敲除小鼠的单侧输尿管梗阻(UUO)模型中肾脏的纤维化、炎症和凋亡明显减轻(参见Inazaki K,Kanamaru Y,Kojima Y,SueyoshiN,Okumura K,Kaneko K,Yamashiro Y,Ogawa H,Nakao A.Smad3 deficiency attenuatesrenal fibrosis,inflammation,and apoptosis after unilateral ureteralobstruction.Kidney Int.2004；66(2):597-604)。虽然Smad2和Smad3高度同源，且同时激活入核，但我们以及他人的研究都显示：Smad3是TGF-β1和Ang II诱导的器官纤维化的主要信号通路(参见Flanders KC.Smad3 as a mediator of the fibrotic response.Int JExp Pathol 2004；85:47-64；Arabshahi A,Major C,Deng C,Russo A,Mitchell JB,Roberts AB.Mice lacking Smad3 are protected against cutaneous injury inducedby ionizing radiation.Am J Pathol 2002；160:1057-1068；Zhao J,Shi W,Wang YL,Chen H,Bringas P Jr,Datto MB,Frederick JP,Wang XF,Warburton D.Smad3deficiency attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice.Am JPhysiol Lung Cell Mol Physiol 2002；282:L585-L593；Bonniaud P,Kolb M,Galt T,Robertson J,Robbins C,Stampfli M,Lavery C,Margetts PJ,Roberts AB,GauldieJ.Smad3 null mice develop airspace enlargement and are resistant to TGF-beta-mediated pulmonary fibrosis.J Immunol 2004；173:2099-2108；Nakao A,Fujii M,Matsumura R,Kumano K,Saito Y,Miyazono K,Iwamoto I.Transient gene transfer andexpression of Smad7 prevents bleomycin-induced lung fibrosis in mice.J ClinInvest 1999；104:5-11；Roberts AB,Tian F,Byfield SD,Stuelten C,Ooshima A,SaikaS,Flanders KC.Smad3 is key to TGF-beta-mediated epithelialto-mesenchymaltransition,fibrosis,tumor suppression and metastasis.Cytokine Growth FactorRev 2006；17:19-27；Inazaki K,Kanamaru Y,Kojima Y,et,al.Smad3 deficiencyattenuates renal fibrosis,inflammation,and apoptosis after unilateralureteral obstruction.Kidney Int.2004Aug；66(2):597-604)，而Smad2则具有肾保护作用(参见Meng XM,Huang XR,Chung AC,Qin W,Shao X,Igarashi P,Ju W,Bottinger EP,Lan HY.Smad2 Protects against TGF-β/Smad3-Mediated Renal Fibrosis.J Am SocNephrol.2010；21(2):1477-1487)。