[发明专利](S)‑叔丁基‑2‑羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法。

背景技术

(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯是重要的常用药物中间体。对于这类化合物的制备，文献报道的合成方法主要是两种大类。

其一，是以消旋的1-氨基-2-丙醇为原料，经过酒石酸和氢氧化钙的反复拆分解离，最终得到目标分子（例如，参考文献 Chemistry Letters， pp 1479-1480， 1982）。这个方法是原子经济利用率非常低的方法，由于需要得到手性纯度高的1-氨基-2-丙醇， 需要使用大量的酒石酸，氢氧化钙和乙醇反复成盐，结晶和解离，造成很大浪费，同时，理论上也只能拿到50%的收率（由于要拿到非常高的手性纯度，实际总收率不到5%）。以下合成路线基本概括了该工艺，

其二，是以环氧丙烷为原料，通过对环境毒害非常大的钴与手性配体形成络合物，进行催化不对称开环反应得到产物,收率约50%。参考文献有Organic Letters, 6(22), 3973-3975; 2004。该方法除了所用试剂溶剂对环境不友好以外，还不利于规模化生产，较适合于实验室制备，用途不广泛。以下为其合成路线

总结这两种方法都存在成本高，工艺复杂的缺陷，探索一条简单又易放大的合成路线一直是当今科研工作者的努力方向。

发明内容

本发明目的在于提供一种有效合成(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的方法，主要解决现有合成方法成本高，反应步骤过多和反应产物不易纯化的技术问题。本发明具有成本低，反应温和，总收率高和容易分离的特点，非常适合于规模化生产。

本发明的技术方案：(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法，包括以下步骤：第一步上保护：以消旋的1-氨基-2-丙醇为原料，在二碳酸二叔丁酯存在下进行BoC保护；第一步氧化：待反应结束后用氧化剂氧化成N-BoC-1-氨基丙酮； 第二步在酶催化作用下，将N-BoC-1-氨基丙酮还原成(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯。

本发明的具体合成工艺路线如下：

第一步上保护反应需要有碱存在，水和有机溶剂的混合体系中反应，碱为氢氧化钠，溶剂为水和乙酸乙酯，反应温度为0～40℃。

第一步氧化反应在水和有机溶剂混合体系中进行，所用溶剂为乙酸乙酯，所用的氧化条件是：氧化剂是质量百分浓度为10%次氯酸钠溶液，其用量是1.0～5.0当量，辅助试剂是TEMPO（四甲基哌啶），其用量是0.01～0.1当量；溴化锂，其用量是0.05～0.1当量；碳酸氢钠，其用量是0.8～1.0当量。反应结束后，在乙酸乙酯和正庚烷中结晶得到N-BoC-1-氨基丙酮，纯度90%~100%。反应温度是0～5℃，反应时间是3～5小时。

第二步反应条件是，以水为溶剂，调节pH在5.5～6.8之间，利用主酶（质量百分浓度为5%～30%的羰基还原酶，2.0当量的葡萄糖脱氢酶）和辅酶（0.1～0.2当量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸化合物）使反应进行。产品的纯度是99%～100%，对映选择性也为99%～100%，总收率收率范围为55%～75%。反应温度37～40℃，反应时间1-2小时。

本发明的有益效果：本发明提供的制备工艺选择合理、整体收率较高、工艺流程易于操作、对生产设备的要求不高；由于所需生产时间较短，节约了生产成本；既适合进行大规模的工业化生产，又适合实验室的小批量制备。纯度和手性纯度都在99%以上。

具体实施方式

下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不局限于下述实施例。

实施例1

(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成