[发明专利]一种水飞蓟宾醚类衍生物及其合成方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域。更具体地，涉及一种水飞蓟宾醚类衍生物及其合成方法与应用。

背景技术

水飞蓟素是菊科草本植物水飞蓟的果实或种子中分离得到的黄酮木脂素类化合物，主要包括水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟宁和水飞蓟亭。在水飞蓟素中，水飞蓟宾含量及活性最高。天然的水飞蓟宾是由等量的两种立体异构体水飞蓟宾A(2R，3R，10R，11R)和水飞蓟宾B(2R，3R，10S，11S)所组成的混合物，其结构式如下所示：

水飞蓟素通常被用于保护肝脏，在国内外已有商品出售，商品名为利加隆，用于治疗急性、慢性肝炎、初期肝硬化、脂肪肝和中毒性肝损伤。在各种毒性肝损害模型中，水飞蓟素能中和由四氯化碳、半乳糖胺、醇类及其他肝毒素造成的肝损伤。其作用机制主要是抗肝纤维化、保护肝细胞、促进肝细胞修复与再生、抗脂质过氧化、保护肝细胞膜，其中抗脂质过氧化是水飞蓟素保肝的重要机制之一。水飞蓟宾具有广泛的生物活性，包括清除自由基、预防和治疗心血管疾病、抑制前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌等。

尽管临床实验已证明水飞蓟宾具有确切的疗效和低毒性，但是由于水飞蓟宾几乎不溶于水，导致其生物利用度低，药效不能充分发挥，而且原药浪费严重。通常通过对水飞蓟宾进行结构改造制备成各种衍生物来增加其在水中的溶解度，目前，文献报道中有通过烃基与C-3、C-5、C-7、C-20或C-23上的羟基进行醚化反应制成醚类衍生物[参见(a)P.M.Hajdúch,R.A.Svobodová,J.Psotová,D.Walterová,P.Sedmera and V.Bioorg.Med.Chem.,2006,14,3793-3810；(b)R.P.Sedmera,M.Z.Drahota,P.Marhol,D.Walterováand V.Free Radical Biol.Med.,2009,46,745-758]，通过醋酸、二偏琥珀酸、没食子酸、氨基酸等与C-3、C-5、C-7、C-20或C-23上的羟基进行酯化反应制成酯类衍生物[参见(a)D.Monti,R.P.Marhol,D.Biedermann,K.Purchartová,M.Fedrigo,S.Riva and V.J.Nat.Prod.,2010,73,613-691；(b)H.P.Koch,J.Tscherny and G.Zinsberger,Arch,Pharm.,1983,316,385-394；(c)J.P.Dai,L.Q.Wu,R.Li,X.F.Zhao,Q.Y.Wan,X.X.Chen,W.A.Li,G.F.Wang and K.S.Li,Antimicrob.Agents Chemother.,2009,17,6380-6389]，通过半乳糖等与C-23上的羟基进行糖苷化反应制成糖苷类衍生物[参见V.J.Kubisch,P.Sedmera,P.Halada,V.A.Jegorov,L.Cvak,R.Gebhardt,J.Ulrichová and V.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,2467–2474]，通过醋酸钾、I₂或碳酸氢钠等将水飞蓟宾氧化成2,3-脱氢水飞蓟宾衍生物等，均可以有效的提高其水溶性或生物利用度，增强其保肝护肝作用。

醚化反应主要在C-7和C-20进行，只有少数水飞蓟宾醚类衍生物在C-7或C-3、C-7和C-20进行。由于水飞蓟宾对热和碱不稳定，容易产生一系列副反应，影响产品纯度和质量，因此改进合成工艺、优化反应条件是必然的选择。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种水飞蓟宾醚类衍生物。本发明公开的水飞蓟宾醚类衍生物，将聚乙二醇(PEG)寡聚物通过成醚反应连接到水飞蓟宾的C-7或C-7和C-20或C-3、C-7和C-20上，得到水飞蓟宾醚类化合物，其在水中的溶解度大幅度提高，并且保持了较高的脂水分配比。

本发明的第二个目的在于提供一种水飞蓟宾醚类衍生物的合成方法。反应体系主要包括以乙腈为主的有机溶剂、水飞蓟宾、带有聚乙二醇(PEG)基团的对甲苯磺酸脂、碱性催化剂四部分。反应过程中搅拌，并保持一定温度。反应结束后，过滤除去不溶物，减压旋蒸除去有机溶剂，用色谱柱进行分离提纯。该合成工艺条件温和、具有操作简单、产品产率高的特点，能有效改善水飞蓟宾醚类衍生物的水溶性。并且通过控制反应条件，可以控制不同产物的产率，得到以水飞蓟宾单醚、双醚或三醚为主的产物。

本发明的第三个目的在于提供一种水飞蓟宾醚类衍生物的应用。