[发明专利]青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物在抗白血病药物中的应用及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物及其制备方法，以及在制备抗白血病药物中的应用。

背景技术

青蒿素是一种从菊科蒿属植物青蒿中分离提取的具有过氧桥键的倍半萜内酯类天然产物，目前其在世界范围类作为主要的抗疟疾药物使用（Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 435.）。此外，研究还发现青蒿素还具有其他方面的活性，如抗肿瘤和抗病毒等（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 5；Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 3702）。与此同时，为了改善青蒿素溶解度等方面的性质，多种青蒿素衍生物被研究人员合成出来，其中青蒿琥酯作为一个典型的代表性药物，主要用于治疗恶性疟原虫（Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 3730.）。并且，通过人体试验研究证实，青蒿琥酯是一种安全性较强的药物，不良反应较少（Am J Trop Med Hyg, 1999, 60, 547）。研究还发现，青蒿琥酯也具有一定的抗肿瘤活性，并且活性强于青蒿素。青蒿琥酯的抗肿瘤机制主要有：诱导凋亡、阻滞细胞周期、抗血管新生等（J. Cell Physiol. 2012, 227, 3778；Int. Immunopharmacol. 2011, 11, 2039；Biochem. Pharmacol. 2004, 68, 2359）。除了体外抗抗增殖活性，青蒿琥酯有一定的体内抗肿瘤活性，同时还具有与其它抗肿瘤药物协同抗肿瘤的作用。

此外，鬼臼毒素作为一种重要的木质素类天然产物，其主要药理活性包括抗肿瘤和抗病毒等，但是由于其毒副作用较大，限制了鬼臼毒素作为抗肿瘤药物在临床上使用（J Ethnopharmacol. 2013, 149, 24）。为此，人们对鬼臼毒素进行了大量的结构修饰和改造工作，得到了大量的鬼臼毒素衍生物，其中依托泊苷和替尼泊苷已作为抗肿瘤药物在临床上广泛使用，主要用于白血病、肺癌和乳腺癌等多种肿瘤的治疗（Med. Res. Rev. 2014, 35, 1.）。鬼臼毒素发挥抗肿瘤作用的主要机制为抑制微管蛋白和拓扑异构酶II的活性，此外还有诱导凋亡和阻滞细胞周期等（Eur. J. Med. Chem. 2012, 49, 48）。

发明内容

本发明目的是提供一种青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物及其制备方法，以及在制备抗白血病药物中的应用，本发明青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物对人白血病细胞K562和人白血病阿霉素耐药株K562/Adr均有不同程度的抗增殖作用。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种式（I）所示的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物：

一种式（I）所示的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物的制备方法，所述的制备方法为：将式（II）所示青蒿琥酯和式（III）所示鬼臼毒素溶于有机溶剂中，在1-乙基-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的催化下进行搅拌反应，制得式（I）所示的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物。

本发明青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物的制备方法，其中所述的有机溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷，优选为N,N-二甲基甲酰胺。

本发明青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物的制备方法，其中所述的青蒿琥酯与鬼臼毒素的投料物质的量之比为1:1~10，优选为1:1；搅拌反应温度为25~50℃，优选为25℃。

本发明的青蒿琥酯与鬼臼毒素的偶联物可在制备抗白血病药物中应用。

本发明的有益之处在于：本发明提供了一种新颖的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物，且该偶联物具有抗白血病细胞活性，能够用于制备抗白血病药物，本发明青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物对对人白血病细胞K562和人白血病阿霉素耐药株K562/Adr具有不同程度的抗增殖作用（详见实施例3）。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行进一步的描述，但本发明的保护并不限于此。

实施例1：青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物的制备（1）