[发明专利]β‑羟丁酸或其药学上可接受的盐的用途

说明书

技术领域

本发明具体涉及β-羟丁酸或其药学上可接受的盐在制备用于防治糖尿病及其慢性并发症的药物方面的应用，属于医药技术领域。

背景技术

糖尿病为内分泌疾病，以持续性高血糖为基本生化特征，其危害已成为仅次于心脑血管病和恶性肿瘤的非传染性疾病。氧化应激被认为是糖尿病及其慢性并发症发生发展的中心环节(Sudhahar V,et al.2013；Hernandez-Mijares A,et al.2013)。糖尿病时，氧化应激反应的关键酶诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)被诱导，合成过量的一氧化氮(nitric oxide,NO)。NO与O₂^.-可迅速发生反应生成过氧亚硝基阴离子ONOO^-(peroxynitrite)，ONOO^-可变构转化为高能态，是目前已知的氧化作用最强的一类物质。ONOO^-可造成蛋白质、脂质和DNA等生物大分子结构修饰或功能障碍，参与糖尿病血管并发症的发生与进展(El-Remessy AB,et al.2010；Xu J,et al.2012)。Li等(2010)的研究表明ONOO^-清除剂Urate可显著延缓糖尿病血管病变的发生与进展，进一步证实ONOO^-的关键作用。

然而，抗氧化剂维生素E、C等在大规模临床实验中的疗效却不尽如人意，这可能与它们缺乏特异性，不能有效抑制氧化应激有关(Rahangdale S,et al.2009)。有研究表明，高糖可引起转录因子、组蛋白等的翻译后修饰，导致病理性基因持续表达，在控制血糖后仍会产生并发症(Villeneuve LM,et al.2008；Zhong Q,Kowluru RA.2013,)。糖尿病时，ONOO^-最显著的作用是引起蛋白质中酪氨酸残基硝基化，而硝基酪氨酸(Nitrotyrosine,NT)也被认为是ONOO^-生成的标志。蛋白质被硝基化后，其结构和功能改变，且很难逆转，导致酶活性、细胞信号转导等的持续改变，引发病理损伤(Khan MA,et al.2014)。

目前，全球已有3.82亿人患有DM，预计到2035年将达到5.92亿。我国有近1亿人患有DM，约占全球患病人数的四分之一，患病率位居世界第一位。糖尿病的主要危害是各种慢性并发症，不管是I型还是II型糖尿病，慢性并发症是致死的主要原因之一。目前，临床上治疗用于糖尿病的口服降糖药甚至胰岛素，虽可控制血糖，但不能阻断糖尿病慢性并发症的发生发展，而针对糖尿病慢性并发症当前尚无特效治疗药物。因此，急需研制一种有效的用于治疗糖尿病及其慢性并发症的药物。

β-羟丁酸是酮体的主要组分，除供能外β-羟丁酸还被报道作为信号分子参与基因表达调控(Newman JC,Verdin E.2014)。还有报道称β-羟丁酸具有抗氧化应激、抗硝基化损伤作用，但内在分子机制尚不清楚(Cheng B,et al.2013；Kabiraj P,et al.2012)。最近有研究表明，β-羟丁酸作为内源性HDAC抑制剂，可选择性升高抗氧化等保护性基因启动子部位的组蛋白乙酰化水平，起到保护作用(Shimazu T,et al.2013；Lim S,et al.2011)。但是，在糖尿病时β-羟丁酸能否影响起关键作用的ONOO^-，从而发挥心血管保护作用尚未有研究。亦有报道，低β-羟丁酸水平伴随着过量的纤维化(Joseloff E,et al.2013)。

发明内容

本发明的目的是提供一种β-羟丁酸或其药学上可接受的盐的用途。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：

β-羟丁酸或其药学上可接受的盐的用途，具体为β-羟丁酸或其药学上可接受的盐在制备用于防治糖尿病及其慢性并发症的药物方面的应用。

β-羟丁酸药学上可接受的盐包括β-羟丁酸钠盐、β-羟丁酸钾盐等，均为市售商品。

所述糖尿病为I型糖尿病。