[发明专利]一种多取代喹啉类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种杂环稠环化合物的合成方法，更特别地涉及一种多取代喹啉类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。

背景技术

喹啉是一种非常重要的有机杂环化合物，其广泛存在于多种天然产物、药物以及农业化工产品之中，并且功能化的喹啉化合物也常被用于材料构建和催化剂的设计之中。因此，发展功能化喹啉类化合物的合成策略就成为了有机、医药领域的研究热点。

喹啉类化合物的合成常采用经典的环化方法，例如Combes法、Skraup法、Doebner-von Miller法等等。此外，苯胺的N-烷基化、环化也是合成喹啉类化合物的一种有用方法。

近年来，现有技术中也报道了许多有关喹啉类化合物的合成工艺，例如：

San Khong等(“One-Pot Phosphine-Catalyzed Syntheses of Quinolines”,J.Org.Chem.,2012,77,8257-8267)报道了一种活化的炔类化合物与邻对甲苯磺酰胺苯甲醛类化合物反应制备多取代喹啉类化合物的方法，其反应式如下：

Bartolo Gabriele等(“Versatile Synthesis of Quinoline-3-Carboxylic Esters and Indol-2-Acetic Esters by Palladium-Catalyzed Carbonylation of 1-(2-Aminoaryl)-2-Yn-1-Ols”,J.Org.Chem.,2008,73,4971-4977)公开了一种多取代喹啉类化合物的合成方法，其采用PdI₂-KI的催化体系实现了物料的环化，其反应式如下：

如上所述，尽管现有技术中已经报道了多种喹啉类化合物的合成工艺，但这些方法还远远不能满足化工、医药领域的应用需求。基于这些问题的考量，本发明人通过对有机合成方法学的深入研究，旨在提出一种多取代喹啉类化合物的合成方法，通过采用多元复合体系以期能改善目标产物的合成收率，拓宽工业化生产的应用率，具有广泛的市场开拓前景。

发明内容

为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。

具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(II)所示多取代喹啉类化合物的合成方法，

所述方法包括：在惰性气氛下，在复合溶剂中，于催化剂、碱和吡啶类助剂存在下，下式(I)化合物发生自身成环反应，从而得到所述式(II)化合物，

其中，R为C₁-C₆烷基、硝基或卤素；

R₁、R₂各自独立地为未取代或带有取代基的C₁-C₆烷基、未取代或带有取代基的苯基或者未取代或带有取代基的噻吩基，所述取代基选自C₁-C₆烷基或卤素。

在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C₁-C₆烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。

在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。

在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为L-脯氨酸甲酯盐酸盐、L-脯氨酸乙酯盐酸盐、L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐中的任意一种，最优选为L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐。

在本发明的所述合成方法中，所述碱为乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钾、二乙醇胺、二异丙醇胺中的任意一种，最优选为二异丙醇胺。

在本发明的所述合成方法中，所述吡啶类助剂为4,4’-联吡啶、2,2’-联吡啶、4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶中的任意一种，最优选为4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶。

在本发明的所述合成方法中，所述复合溶剂为体积比5:1的有机溶剂与离子液体的混合物，其中，所述有机溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、苯、甲苯或NMP(N-甲基吡咯烷酮)中的任意一种，最优选为DMF；所述离子液体为N-乙基吡啶四氟硼酸盐、N-乙基吡啶六氟磷酸盐中的任意一种，最优选为N-乙基吡啶四氟硼酸盐。