[发明专利]3-(3-(苯并呋喃-2-羰基)硫脲基)-4-甲氧基苯甲酸的新用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种小分子化合物的医药应用，具体涉及3-(3-(苯并呋喃-2-羰基)硫脲基)-4-甲氧基苯甲酸或其可药用盐在制备用于治疗与MIF相关的炎症性疾病的药物，特别是MIF抑制剂中的用途。

背景技术

巨噬细胞移动抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor，MIF）是一种集细胞因子、酶活性、神经内分泌激素于一身的多功能蛋白质。作为一种细胞因子，MIF几乎参与所有炎症性疾病过程，它通过活化巨噬细胞和T细胞来促进先天性和获得性免疫响应，是先天性免疫系统的重要调节因子，被认为是连接内分泌系统和免疫体系的介导剂。MIF与多种免疫性和炎症性疾病的发病机制密切相关，如MIF在单核/巨噬细胞的血管壁粘附、跨膜移动、内皮下聚集、泡沫细胞形成及斑块稳定中的作用，涉及到类风湿性关节炎、动脉粥样硬化发生和发展的多个方面。MIF还直接影响正常细胞的分裂和瘤基因诱导的恶性转化，或间接通过调节机体免疫反应，促进细胞增殖、迁移以及血管增生等。

由于具有广泛的生物活性，MIF与多种免疫、炎症以及肿瘤等疾病密切相关，已经成为治疗这些疾病的一个重要靶点。在与MIF相关的抗炎药物研究方面，国外许多医药公司和科研机构正在开发新的具有抗炎效果的MIF抑制剂，但目前还没有成功上市的MIF抑制剂。因此，积极寻找和设计新的MIF抑制剂，并探索其抗炎效果，具有重要的临床意义和广阔的应用前景。

发明内容

针对上述情况，本发明提供了一种小分子化合物——3-(3-(苯并呋喃-2-羰基)硫脲基)-4-甲氧基苯甲酸或其可药用盐在制备用于治疗与MIF相关的炎症性疾病的药物中的用途，其中所述3-(3-(苯并呋喃-2-羰基)硫脲基)-4-甲氧基苯甲酸的结构式如下：

。

优选的，在上述技术方案中，所述可药用盐包括（但不限于）3-(3-(苯并呋喃-2-羰基)硫脲基)-4-甲氧基苯甲酸与盐酸、磷酸、硫酸等无机酸形成的酸加成盐以及与醋酸、马来酸、枸橼酸、苯磺酸、甲基苯磺酸、富马酸、酒石酸等有机酸形成的酸加成盐。

优选的，在上述技术方案中，所述与MIF相关的炎症性疾病包括（但不限于）类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和败血症。

优选的，在上述技术方案中，所述用于治疗与MIF相关的炎症性疾病的药物为MIF抑制剂。

本发明对上述小分子化合物进行了生物学活性测定，发现其对MIF具有明显的酶抑制活性，对小鼠腹腔巨噬细胞RAW264.7中的糖皮质激素具有负向调节效果，可以显著抑制脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）诱导的炎性因子（TNF-α和NO）的释放，该化合物还可以抑制MIF引起的巨噬细胞的趋化迁移。此外，MTT法检测证实该化合物在10、20和40μM三个浓度下对小胶质细胞BV-2和巨噬细胞RAW264.7的活力均没有显著影响。在此基础上，进一步研究化合物抗炎作用是否与抑制MIF对ERK1/2的活化有关，发现这个化合物可以抑制ERK1/2的磷酸化。

本发明中的小分子化合物3-(3-(苯并呋喃-2-羰基)硫脲基)-4-甲氧基苯甲酸具备MIF抑制剂的功能，对与MIF相关的炎症性疾病具有明显的抑制作用，可以用于制备与MIF相关的抗炎药物。

附图说明

图1为实施例1中化合物对MIF的酶抑制活性曲线。

图2为实施例2中化合物对MIF引起的巨噬细胞趋化迁移的影响效果图。

图3为实施例3中化合物对培养细胞的敏感性效果图。

图4为实施例4中化合物对小胶质细胞中LPS诱导炎性因子的影响效果图。

图5为实施例5中化合物对MIF刺激的RAW264.7巨噬细胞中ERK活化的影响效果图。

具体实施方式

下面将结合附图及具体实施例对本发明做出进一步的描述。

实施例1：化合物对MIF的酶抑制活性实验。

实验原理：MIF 具有多巴色素互变异构酶活性，可以将橙色的D、L型多巴色素甲酯转化为无色的吲哚衍生物，吸光度采用Tecan Infinite M1000酶标仪在475nm波长下进行3分钟吸光度测试。