[发明专利]共价交联的N肽抑制剂

说明书

本发明属于生物医药领域，涉及一种能够抑制艾滋病病毒(HIV)感染的共价交联的N肽抑制剂。具体地，本发明涉及式I或式II所示的化合物、其衍生物、立体异构体或无生理毒性的盐，含有上述化合物的药物组合物，以及上述化合物在制备治疗和/或预防和/或辅助治疗HIV感染所致相关疾病尤其是艾滋病的药物中的用途。本发明的N肽抑制剂具有与目前使用药物不同的作用机制、作用方式和作用靶标，对找寻新型HIV‑1融合抑制剂药物具有重要意义。Z‑X₁X₂IX₃X₄IEQX₅IX₆X₇IEQRIQQIEQX₈X₉X₁₀X₁₁X₁₂X₁₃X₁₄X₁₅X₁₆X₁₇X₁₈X₁₉X₂₀X₂₁LLQLTVWGIKQLQARIL‑B(I)(Z‑X₁X₂IX₃X₄IEQX₅IX₆X₇IEQRIQQIEQX₈X₉X₁₀ X₁₁X₁₂X₁₃X₁₄X₁₅X₁₆X₁₇X₁₈X₁₉X₂₀X₂₁LLQLTVWGIKQLQARIL‑B)₃(II)。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及抗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的多肽、其衍生物、立体异构体、或无生理毒性的盐。本发明还涉及含有上述多肽、其衍生物、立体异构体、或无生理毒性的盐的药物组合物，以及所述多肽、其衍生物、立体异构体、或无生理毒性的盐在制备治疗和/或预防和/或辅助治疗HIV感染所致相关疾病尤其是获得性免疫缺陷综合征(AIDS，即艾滋病)的药物中的用途。

背景技术

艾滋病主要是由人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染所导致的致死性高的传染性疾病，其流行广，传播快。目前该病尚不能根治且缺乏有效疫苗，药物治疗仍是目前唯一有效的方法。临床上应用抗HIV-1 药物，辅以高效抗逆转录病毒疗法，可以在一定程度上延长HIV感染者的生存时间和改善其生活质量。但是，由于HIV疫苗研究进展缓慢以及耐药性问题日益明显，研发新型抗HIV药物即具有新的作用机制和新的作用靶点的药物仍是当务之急。

HIV融合抑制剂(HIV fusion inhibitors)是干扰病毒进入靶细胞的新型抗HIV药物，其在感染的初始环节切断病毒的传播，这对于预防及控制HIV-1感染具有特殊意义，因而成为新机制抗HIV药物研究的热点。

Gp41是介导HIV-1病毒与靶细胞膜融合的特异性蛋白，是融合抑制剂的主要作用靶标。Gp41的胞外区存在着两个与膜融合密切相关的螺旋结构功能区，即N末端重复序列(简称为HR1、NHR或N肽)和C 末端重复序列(简称为HR2、CHR或C肽)。在膜融合过程中，三个gp41分子中的HR2与HR1相互作用，形成一个六螺旋体核心结构(6-HB)。该gp41分子内形成的6-HB是整个融合的核心结构，其晶体结构是设计融合抑制剂的基础和基本模型。通过设计肽融合抑制剂与gp41分子相应的螺旋区序列作用，阻碍该内源性6HB的形成，从而阻断病毒和细胞的融合。