[发明专利]一种注射用卡巴他赛组合物和一种注射用卡巴他赛稀释液及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种注射用卡巴他赛组合物和一种注射用卡巴他赛稀释液及其制备方法。

背景技术：

卡巴他赛注射液是Sanofi-aventis公司研发的治疗前列腺癌的药物，其商品名为JEVTANA。2010年6月在美国上市，本品2011年在10多个国家上市，同时还在多个其它国家进行着III期临床试验。

卡巴他赛是一种抗肿瘤药物，属于紫杉烷类。通过用从红豆杉萃取的前体半合成制备。卡巴他赛的稳定形式是其丙酮化物，结构式如下：

卡巴他赛是一种白至灰白色粉末，分子式C₄₅H₅₇NO₁₄.C₃H₆O和相对分子量894.01(对丙酮溶剂化物)/835.93(对无溶剂)。卡巴他赛在水中几乎不溶，溶于丙酮、乙醇等，但在碱性条件下不稳定。

卡巴他赛注射剂60mg/1.5mL是一种无菌，无致热原，澄明黄色至棕黄色粘稠溶液，每瓶注射剂内含60mg卡巴他赛(无水和无溶剂)和1.56g聚山梨醇酯-80。每mL含40mg卡巴他赛(无水)和1.04g聚山梨醇酯-80。

卡巴他赛注射剂在使用时需要一种稀释液，现有的卡巴他赛稀释液是一种无色透明，无菌和无致热原溶液含13％(w/w)乙醇的液体，每瓶含量约5.7mL。静脉输注前卡巴他赛注射剂需要两次稀释。先用上述稀释液稀释，接着在0.9％氯化钠或5％葡萄糖溶液内稀释。

现有卡巴他赛注射剂是将卡巴他赛丙酮化物溶于聚山梨醇酯-80中，加入牛磺酸调节pH值，灌装而得。由于聚山梨醇酯-80粘度较大，在实际生产过程中，难过滤、生产线残留多、收率低、清场难度大。但制备冻干制剂的过程中，由于投料的活性物质为卡巴他赛丙酮化物，其中丙酮的存在对稳定性有成负面的影响；基于卡巴他赛注射剂在实际生产和临床应用的不足之处，特提出本发明。

发明内容：

本发明涉及了一种注射用卡巴他赛组合物及其制备方法。

本发明的注射用卡巴他赛组合物，用卡巴他赛丙酮化物，牛磺酸，乙醇水溶液制备而成，其中各组分重量配比如下：

卡巴他赛丙酮化物：1份

50％乙醇：40-60份

牛磺酸：0.0006-0.0015份。

优选的，各组分重量配比如下：

卡巴他赛丙酮化物：1份

50％乙醇：50份

牛磺酸：0.001份。

本发明进一步提供本发明注射用卡巴他赛组合物的制备方法，包括如下步骤：

将1份卡巴他赛丙酮化物加到40-60份50％乙醇中；搅拌溶解后加入0.0006-0.0015份牛磺酸；加入0.1％的活性炭搅拌30分钟；经0.45μm滤膜滤除活性炭，滤液再经0.22μm微孔滤膜过滤；取样测定含量合格后，分装，半压塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇和水，压塞、轧盖即得。

优选的，本发明所述注射用卡巴他赛组合物制备步骤如下：

步骤1：将卡巴他赛丙酮化物加入80％用量的50％乙醇中，搅拌至充分溶解，加50％乙醇至全量，充分搅拌均匀；

步骤2：用牛磺酸将上步所得溶液的pH值调至3.5；

步骤3：加入总重量0.1％的针状活性炭，搅拌30min，先后经0.45μm滤膜滤除活性炭，滤液再经0.22μm微孔滤膜过滤除炭、除菌；

步骤4：取样测定含量合格后，分装，半压塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇和水，压塞、轧盖即得。

本发明所述的注射用卡巴他赛组合物，其中的卡巴他赛丙酮化物属于现有技术，分子式：C₄₅H₅₇NO₁₄，C₃H₆O，分子量：894.01(丙酮溶剂化物)；溶解度：丙酮或者二氯甲烷容易溶解，无水乙醇微溶，水几乎不溶，制备方法：参照WO2005/028462中的制备方法制备。

本发明所述的注射用卡巴他赛组合物，作为冻干注射剂，在使用时需要用液体稀释，但直接使用水或生理盐水等稀释速度复溶速度较慢，为此本发明还提供一种注射用卡巴他赛稀释液，在使用时先采用本发明的稀释液将本发明冻干制剂溶解，再溶解于注射用溶液中，如生理盐水或葡萄糖溶液中。

本发明的稀释液，含有如下成分：聚山梨酯-80、乙醇水溶液。各组分的重量配比如下：

聚山梨酯-80：1.56份(以无水和无溶剂卡巴他赛为1份计算)