[发明专利]一类脱氢枞酸喹喔啉衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及天然产物有机合成及药物化学领域，具体涉及一类脱氢枞酸喹喔啉衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤是全世界死亡率最高的重大恶性疾病之一。肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，恶性肿瘤生长迅速，可转移到身体其他部位，破坏正常其关节欧股，使机体功能丧失，甚至死亡。肿瘤治疗的常规方法主要为化疗，即使用DNA合成抑制剂或细胞分裂抑制剂之类的细胞毒制剂来抑制肿瘤细胞，但同时，这些制剂也会杀伤正常的增殖较快的细胞，引起感染、出血等症状。因此，开发出选择性较、安全性好、疗效高的肿瘤抑制药物是现代肿瘤疾病研究的重要方向。

脱氢枞酸，是一种由歧化松香分离提纯得到的具有三环菲骨架的二萜类一元树脂酸。脱氢枞酸分子骨架上不存在容易氧化的双键，而含有苯环，因此性质稳定，适宜作为生物活性衍生物的原料。脱氢枞酸衍生物具有多种生物活性，如抗菌、抗肿瘤、抗病毒活性等。特别是脱氢枞酸衍生物在抗肿瘤方面的显著活性，已引起国内外研究者的注意。越来越多的报道已表明脱氢枞酸作为一种前体化合物，在抗肿瘤方面的研究具有较大的价值。

喹喔啉衍生物作为一类重要的苯并吡嗪类杂环化合物，是一种重要的化工中间体，在动物促生长剂、抗细菌、抗肿瘤细胞、抗结核杆菌、抗寄生虫、荧光探针及染料中间体等领域具有较大的潜在应用价值。很多研究结果表明，含喹喔啉结构的化合物具有一定的药理活性，可应用为抗肿瘤方面的制剂。

其中，化合物II根据文献(T.Fenseca,B.Gigante,M.M.Marques,et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,12,103-112)报道方法合成。在该文献中报道了三个脱氢枞酸喹喔啉衍生物，其喹喔啉环上分别有两个甲基、丁基或苯基取代基。这三个化合物具有一定的抗病毒活性，但细胞毒活性很弱。因此如要开发抗肿瘤药物，还需对其结构进行改造。许多研究表明，在药物分子中引入一些含氮基团，例如脂肪胺基、脂肪族含氮基团、唑类芳杂环可以改变化合物的极性与酸碱性，提高化合物的溶解性，通过氢键或芳环π堆积作用增强药物分子与细胞中生物大分子靶点的结合能力，因而可以有效的提高化合物的抗肿瘤活性(K.R.Wang,Y.Q.Wang,X.H.Yan,et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,937-941；J.S.Lv,X.M.Peng,B.Kishore,et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2014,24,308-313；M.A.Islam,Y.Q.Zhang,Y.Wang,et al.Med.Chem.Commun.2015,6,300-305)。

因此，为了更深入研究脱氢枞酸杂环衍生物的构效关系，寻找具有较高抗肿瘤活性的药物先导物，本发明提供一类具有抗肿瘤活性的新型脱氢枞酸喹喔啉衍生物，该类衍生物是对脱氢枞酸苯环进行衍生化，骈合喹喔啉杂环。并喹喔啉杂环上进一步引入不同的脂肪族和芳香族含氮基团。此类化合物的合成及抗肿瘤活性的研究国内外均未见报道。另外还对此类化合物在抗肿瘤方面的活性进行了研究。

发明内容

为了克服上述现有技术中的不足之处，本发明的目的是提供一种抗肿瘤活性较高的脱氢枞酸喹喔啉衍生物及其制备方法和应用。

为了实现上述技术目的，本发明采用的技术方案的如下：本发明的一种具有通式(Ⅰ)所示结构的脱氢枞酸喹喔啉衍生物I-a至I-i及其在药学上可接受的盐：

其中，脱氢枞酸喹喔啉衍生物I-a至I-i对应的R分别为：

本发明所述的通式I所示结构的脱氢枞酸喹喔啉衍生物I-a至I-i的制备方法，包括如下步骤：

(1)a.12-溴-13,14-双氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯(II)溶于冰醋酸，加入1,2-二溴-2,3-丁二酮(II)，在N₂保护下，在120℃下，搅拌回流反应，合成得到12-溴-13,14-二溴甲基喹喔啉环脱氢枞酸甲酯(III)；

(2)b.12-溴-13,14-二溴甲基喹喔啉环脱氢枞酸甲酯(III)，加入催化剂碳酸钾，缚酸剂碘化钾，搅拌回流反应得到脱氢枞酸喹喔啉衍生物(I)。