[发明专利]一种以水作溶剂生产米诺膦酸一水合物的方法

权利要求书

1.一种以水作溶剂生产米诺膦酸一水合物的方法，其特征在于包括以下步骤：

A、以4-溴乙酰乙酸乙酯或4-溴乙酰乙酸甲酯为原料，在水溶剂、有机碱作用下，与2-氨基吡啶反应，高选择性的得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯；

B、2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(甲酯)用碱溶液水解成2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸；

C、2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸与亚磷酸、三氯化磷反应，得到米诺膦酸，再精制得米诺膦酸一水合物。

2.根据权利要求1所述的一种以水作溶剂生产米诺膦酸一水合物的方法，其特征在于步骤A的具体做法：

向反应容器内依次加入4-溴乙酰乙酸乙酯或4-溴乙酰乙酸甲酯、2-氨基吡啶及有机碱K，其中4-溴乙酰乙酸乙酯或4-溴乙酰乙酸甲酯与2-氨基吡啶的物质的量比为1∶0.8～2.0；有机碱K与4-溴乙酰乙酸乙酯或4-溴乙酰乙酸甲酯的物质的量的比为0.01～1.0∶1，溶于20～50倍体积的水中；35～85℃下反应，TLC监控；反应完毕，用有机溶剂E萃取，合并有机层，饱和NaCl洗涤、干燥、减压浓缩，得2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯或2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸甲酯粗品，经重结晶精制得精品。

3.根据权利要求1或2所述的一种以水作溶剂生产米诺膦酸一水合物的方法，其特征在于步骤B的具体做法：

将步骤a制备得的2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯或2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸甲酯溶于5～10倍体积的醇溶剂F中，0～50℃下滴加1～10N的氢氧化钠溶液，滴加完毕；保温搅拌，TLC检测反应完毕，减压浓缩至体积与2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯或2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸甲酯质量比为2～4，冰水浴中加入酸G，调节pH为2～3；析出大量浅黄色至棕色固体，过滤、真空干燥得2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸。

4.根据权利要求3所述的一种以水作溶剂生产米诺膦酸一水合物的方法，其特征在于步骤C的具体做法：

将2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸溶于10～50倍体积的溶剂H，加入亚磷酸，加热至80～85℃，反应1～2小时；滴加三氯化磷，升温至回流反应5～8小时；冷却，倾去上层清液，剩余物用6～12N的盐酸回流2～5小时；活性炭脱色，过滤，减压蒸干滤液，剩余物用乙醇或甲醇搅拌析晶，析出白色固体；过滤得米诺膦酸粗品；将粗品用水或0.5～2N的盐酸精制，即得米诺膦酸一水合物。

5.根据权利要求2所述的一种以水作溶剂生产米诺膦酸一水合物的方法，其特征在于所述有机碱K为三乙胺、DIPEA、DABCO、中的一种或两种以上的混合物。

6.根据权利要求2所述的一种以水作溶剂生产米诺膦酸一水合物的方法，其特征在于所述有机溶剂E为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯中的一种或两种以上的混合物。

7.根据权利要求2所述的一种以水作溶剂生产米诺膦酸一水合物的方法，其特征在于步骤A中重结晶所用溶剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷、庚烷、乙醚、四氢呋喃中的两种以上的混合物。

8.根据权利要求2所述的一种以水作溶剂生产米诺膦酸一水合物的方法，其特征在于步骤B醇溶剂F为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合物。

9.根据权利要求2所述的一种以水作溶剂生产米诺膦酸一水合物的方法，其特征在于步骤B中所述酸G为有机酸或无机酸，如乙酸、甲酸、盐酸、硫酸中的一种或两种以上的混合物。

10.根据权利要求2所述的一种以水作溶剂生产米诺膦酸一水合物的方法，其特征在于步骤C中所述有溶剂H为甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或两种以上的混合物。