[发明专利]用于治疗膀胱癌的含戊柔比星的膀胱内剂型组合物

说明书

本申请为2010年7月22日进入中国国家阶段、申请号为200880125386.1、申请日为2008年11月26日、发明名称为“用于治疗膀胱癌的含戊柔比星的膀胱内剂型组合物”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2007年11月30日提交的美国临时专利申请第60/991,596号的权益，该临时专利申请的全部内容在此通过引用并入本文用于任何和全部目的。

技术领域

本发明总体上涉及癌症治疗领域。具体而言，本发明提供在患者中空体结构内形成的癌症的疗法，所述中空体结构例如，膀胱、结肠、口腔和胃。

背景技术

本发明提供以下描述以帮助读者理解。所提供的信息或引用的参考文献不被认作是本发明的现有技术。

膀胱肿瘤通常起始为癌前病变并可发展为扩散性癌症。一些将继续转移生长。最常见的膀胱肿瘤是上皮来源的移形细胞癌。患有浅表性膀胱恶性肿瘤的患者预后良好，但是底层肌肉组织的深度侵入使五年生存率降低至约50％。

手术是主要的治疗方法。手术范围取决于疾病的病理阶段。早期的疾病通常通过膀胱内化疗和经尿道切除术来治疗。局部侵袭性疾病通常可仅通过根治性膀胱切除术和尿流改道术来处理。手术通常与化疗药剂或免疫疗法药剂的辅助性膀胱内灌注相结合以降低膀胱壁上相同位置或另一位置的癌症复发的发生率和严重性。根治性(治愈性)放疗通常留作用于不适于手术的膀胱癌患者。对于浅表性低恶性度疾病而言，以膀胱内方式(直接灌注入膀胱)使用化疗以将药物集中在肿瘤位置并消除切除术之后任何残留的肿瘤块。全身化疗也可用于控制晚期膀胱癌。

用于膀胱癌的一种这样的化疗药剂是是乙醇中的戊柔比星(valrubicin)制剂，该制剂被灌注入膀胱以治疗膀胱癌。该制剂也可被用于替代膀胱的经尿道切除术以靶定癌细胞或在膀胱的经尿道切除术之后靶定癌细胞。然而，已知这种制剂对一些患者有刺激性并且所述制剂在达到充分起效之前从膀胱排出。因此，需要用于戊柔比星给药的载体以降低刺激性并且增加治疗功效。

发明内容

在一个方面，用于治疗膀胱癌的组合物和方法包括肿瘤药剂的膀胱内剂型。在另一方面，本发明提供包括膀胱内剂型的有效量的肿瘤药剂和二甲亚砜的药物组合物。在一些实施方式中，戊柔比星的有效量为约5mg/mL至约100mg/mL、约10mg/mL至约90mg/mL、约15mg/mL至约80mg/mL、约20mg/mL至约70mg/mL、约25mg/mL至约70mg/mL、约30mg/mL至约60mg/mL、约35mg/mL至约50mg/mL或约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中，所述药物组合物包括一种或一种以上附加的化学促渗剂，所述化学促渗剂选自：乙醇、异丙醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸甲基亚砜、2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、癸酸、亚油酸、尿素、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠以及它们任何两种或两种以上的混合物。在其他实施方式中，戊柔比星和二甲亚砜的所述有效量足以治疗膀胱癌。

在一些实施方式中，所述药物组合物包括连接开放剂(junctionopener)。在一些实施方式中，所述连接开放剂可以是三甲基-壳聚糖、单-N-羧甲基-壳聚糖、N-二乙基甲基壳聚糖、癸酸钠、细胞松弛素B、IL-1、聚卡波非、卡波普934P、N-硫酸-N,O-羧甲基壳聚糖、封闭带毒素(Zounlaoccludenstoxin)、1-棕榈酰基-2-戊二酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸胆碱(1-palmitoyl-2-glutaryl-sn-glycero-3-phosphocholine)或它们任何两种或两种以上的混合物。所述连接开放剂可以约1％至约15％存在于制剂中(按剂型的重量/体积计)。

在一些实施方式中，所述药物组合物包括聚乙氧基蓖麻油。根据其他实施方式，所述聚乙氧基蓖麻油可以是克列莫佛(Cremophor)。在一些实施方式中，所述克列莫佛和二甲亚砜等量提供。在一些实施方式中，所述药物组合物包括连接开放剂。所述连接开放剂可以是三甲基-壳聚糖、单-N-羧甲基壳聚糖、N-二乙基甲基壳聚糖、癸酸钠、细胞松弛素B、IL-1、聚卡波非、卡波普934P、N-硫酸-N,O-羧甲基壳聚糖、封闭带毒素、1-棕榈酰基-2-戊二酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸胆碱或它们任何两种或两种以上的混合物。

在一些实施方式中，所述药物组合物包括降解粘蛋白的化合物。在一些实施方式中，所述降解粘蛋白的化合物选自：胰蛋白酶、透明质酸酶、硫酸鱼精蛋白和去甲肾上腺素。