[发明专利]苦参素在制备增强阿片类药物药效的组合物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及苦参素在制备增强阿片类药物药效的组合物中的应用，属于药物新用途领域。

背景技术

疼痛是一种复杂的生理心理活动，包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应。痛觉可作为机体受到伤害的一种警告，引起机体一系列防御性保护反应，但是某些急性的或长期的剧烈疼痛，对机体是一种难以忍受的折磨。疼痛是临床上最常见的症状之一，也是医务工作者迫切需要解决的重要问题。

疼痛就病程而言，可分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛为新近产生并持续时间较短的疼痛，通常与损伤或疾病有关。慢性疼痛则为持续较长时间的疼痛，可能是急性疼痛治疗效果不好，或损伤愈合后仍然持续存在的疼痛，病人常伴有焦虑、抑郁等精神心理改变。无论是急性疼痛还是慢性疼痛，临床上对疼痛控制的需求远远没有得到满足。

阿片类镇痛药主要包括吗啡、芬太尼、可待因、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、哌替啶和曲马多等。阿片类物质有着强大的镇痛效应，广泛用于疼痛的治疗，例如术后急性疼痛，神经病理性疼痛与癌症疼痛等。阿片类药物发挥镇痛作用有着共同的作用机制，即主要通过作用于神经系统中的特异性的阿片受体，降低痛觉传递神经元的兴奋性而发挥强大的镇痛作用。

阿片类药物一直是治疗中、重度急性疼痛的首选药物，急性镇痛过程中阿片类药物的使用多伴随着多种不良反应，如恶心呕吐、镇静嗜睡、呼吸抑制、便秘、急性中毒、成瘾、依赖等，其中呼吸抑制是阿片类药物使用的最危险的并发症，而便秘则是几乎所有使用阿片类止痛药的患者都可能遇到的最难以处理的一种不良反应。这些不良反应严重限制了阿片类药物作为优良镇痛药物的广泛使用。这些不良反应多是阿片镇痛药剂量相关的，临床上需要在理想镇痛所需要的药效剂量与该剂量带来的难以处理的不良反应之间进行平衡，往往需要牺牲镇痛药效来减轻不良反应。临床也有改变给药途径或剂型，如舌下含片、透皮贴剂等来解决上述问题，但是效应并不令人满意。如果能有一种药物，能够增强阿片类药物的急性镇痛效应，延长阿片类药物的镇痛时间，能够降低阿片类药物控制急性镇痛时需要的“累积剂量”，那么该药物将会非常有助于阿片类药物在急性疼痛治疗中的应用。

阿片类药物同样是治疗中、重度慢性疼痛、尤其是慢性癌性疼痛的首选药物，这种类型疼痛治疗中，除了上述的若干不良反应之外，还有一个影响阿片类药物临床应用的重要问题是“阿片耐受”。阿片耐受是指已经按时服用阿片类药物达到一定剂量(每日总量至少为口服吗啡50mg、羟考酮30mg、氢吗啡酮8mg、羟吗啡酮25mg、芬太尼贴剂25μg/h或其他等效药物)至少1周以上时，阿片类药物的镇痛效应减低，表现为持续给予阿片类药物后镇痛作用逐渐减弱甚至消失，需增加阿片类药物剂量才能重建同等镇痛效应，即药物的量效曲线右移所呈现的临床现象。增加阿片药物剂量重建药物的镇痛效应，意味着病人需要承受更高剂量阿片类镇痛药带来的更难以控制的不良反应。同样，临床上没有能够消除阿片耐受，甚至仅仅是减轻或延缓阿片耐受发生的治疗手段，这是临床上急需解决的一个问题，严重限制了阿片类药物强大的镇痛作用的应用。

苦参素(Oxymatrine)，也称氧化苦参碱，是从传统中药苦参中分离提取的天然氧化苦参碱。苦参为豆科槐属植物苦参的干燥根，又名苦识、水槐、地槐、虎麻、岑茎、野槐、山槐子等，具有清热燥湿，杀虫，利尿的功效，始载于《神农本草经》，“主心腹结气，癥瘕积聚，黄疸，溺有余沥，逐水，除痈肿，补中，明目，止泪”，列为中品，是我国历史悠久的传统中药之一。现代研究表明，苦参具有抑菌、抗炎、抗心律失常、抗肝纤维化、抗肝损伤、抗肿瘤、免疫调节、调节血脂以及中枢抑制等广泛的药理作用。

苦参素是苦参的主要活性成分，而苦参在临床上已有上千年的广泛应用，这表明苦参素的临床应用有着良好的安全性。它具有直接抗乙肝病毒作用；全面保护肝细胞，具有抗炎、免疫抑制作用，减轻肝脏的炎症反应，阻断肝细胞凋亡，稳定细胞膜，清除自由基，有利于肝功能恢复；有效防止肝硬化，抑制肝内纤维组织增生；促进骨髓中细胞向中性粒细胞增殖，分化和成熟；可有效地抑制IgE及其特异性抗原引起的肥大细胞释放组织胺、白三烯等炎性介质，对四型变态反应均有抑制作用，可显著抑制皮肤过敏反应、T Ⅱ型过敏反应(Arthus反应)及迟发型变态反应(OTH)。

近年来研究发现，苦参素在镇痛方面的作用也有相关研究。苦参素治疗炎症性疼痛具有一定的效果，研究表明苦参素可以通过抑制炎症介质的释放而发挥抗炎镇痛作用。