[发明专利]2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基-4-噻唑啉酮作为NA抑制剂的应用

说明书

本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的2‑[5‑(氮唑‑1‑基)噻唑‑2‑亚氨基]‑5‑亚苄基‑4‑噻唑啉酮：其中，R¹选自：氢、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链或支链烷基；X、Y选自：CH或N；Z选自：氰基、C₁～C₂烷氧羰基、C₃～C₄直链烷氧羰基、C₃～C₄支链烷氧羰基或羧基。2‑[5‑(氮唑‑1‑基)噻唑‑2‑亚氨基]‑5‑亚苄基‑4‑噻唑啉酮在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。

技术领域

本发明涉及一类新化合物的制备与应用，具体是2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基-4-噻唑啉酮的制备及其在作为流感病毒神经氨酸酶(NA)抑制剂的应用。

背景技术

禽流感病毒可引起禽类的呼吸器官或全身性感染，高致病性禽流感病毒可直接感染禽类，也能直接或间接感染人类。高致病性禽流感病毒是在人群中引发流感的一个潜在危险因素，并会严重地威胁人类健康。2003年7月之后，H₅N₁禽流感疫情呈现前所未有的暴发，波及亚洲、北美洲、欧洲和非洲17个国家和地区，造成数百人感染及死亡，直接经济损失高达100亿美元。2003年3月，荷兰发生H₇N₇型禽流感并波及整个欧洲，人类感染者达83例，不仅造成了人类的伤亡，同时重创了家禽养殖业。2009年3月底，墨西哥暴发人感染H₁N₁型猪流感疫情并扩散到世界各地，据世界卫生组织于2010年2月26日发布的甲型H₁N₁流感全球情况报告，至少有213个国家和地区的16226例病人死于这场大流感[曾祥兴，李康生。医学与社会，2010，11，4-6。]。经过基因序列分析，H₁N₁型病毒包含人流感病毒、北美禽流感病毒和北美、欧、亚猪流感病毒基因片段，为几种不同物种流感病毒的混合毒株，而非单独一种猪流感或禽流感病毒。2013年3月，我国首次发现人感染H₇N₉禽流感病例，截止2015年1月25日，世界卫生组织公布的H₇N₉禽流感确诊494人，死亡221人。抗禽流感病毒药物的研发，已成为世界各国政府及卫生防疫部门日益关注重大问题之一。

以NA为作用靶标，通过抑制NA活性来抑制流感病毒复制和毒性的NA抑制剂是抗禽流感病毒的第一线药物，代表药物有Zanamivir、Oseltamivir和Peramivir及其衍生物，其中Oseltamivir应用广泛。但已有研究发现一些病毒株对Oseltamivir产生了耐药性。

2010年，Mohan等设计并合成了一类含有三氮唑结构的Oseltamivir类似物，体外酶抑制剂活性测试筛选出一个对NAs(Nl)具有较高活性和选择性的抑制剂A[Mohan S.etal，J.Med.Chem.2010，53(20)，7377-7391]。谢元超以L-羟脯氨酸的吡咯烷为基本母核，设计合成出一类含有三氮唑的化合物B显示有较好的NA抑制活性[谢元超，山东大学，2014]。

A Ki＝0.07μM(N1)，Ki＝2.6μM(N2) B1:IC₅₀＝66.6μM B2:IC₅₀＝58.7μM

发明内容

本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基-4-噻唑啉酮：