[发明专利]治疗宫颈癌的含有乌司他丁的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及乌司他丁在制备治疗宫颈癌药物中的用途，以及一种含有乌司他丁的用于治疗宫颈癌的药物组合物。

背景技术

宫颈癌是指发生在宫颈阴道部或移行带的鳞状上皮细胞及颈管内膜的柱状上皮细胞交界处的恶性肿瘤，宫颈癌是女性生殖系统肿瘤中最为常见的子宫颈部恶性肿瘤，主要的临床表现为月经或白带过多，阴道不规则出血、腰腹部疼痛，贫血、消瘦等全身衰竭性症状。近年来，宫颈癌的发病率持续上升，发病人群也逐渐向年轻化发展。长期的临床观点认为宫颈癌化疗的敏感度较差，有效率都低于15%，目前宫颈癌的化疗药物可采用5-氟尿嘧啶、阿霉素等进行静脉或局部注射，然而阿霉素毒性反应较重，且在动物实验中发现致癌作用，在人体内也存在潜在的致癌、致突变作用，对生殖功能有重大影响。因此急需寻求一种低毒、效果显著的宫颈癌治疗药物。

乌司他丁是从健康男性尿中分离纯化而得，分子量约为67000Da的酸性糖蛋白，是一种广谱的蛋白酶抑制制剂，能够抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶的活性。其主要在肝脏中合成，由肾脏代谢随尿液排出，且其分解形成的低分子量成分也具有很强的抑制水解酶的作用。1985年由日本首先开发上市，目前常用于治疗急性胰腺炎，慢性复发性胰腺炎，亦可用于急性循环衰竭的抢救辅助用药。也有研究表明乌司他丁对肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等癌症细胞有较好的抑制作用，但经检索，尚无发现有乌司他丁在治疗宫颈癌的相关研究。

青蒿琥酯是一种常用的抗寄生虫药，为还原青蒿素琥珀酸单酯，是具有倍半萜内酯结构的青蒿素的衍生物。青蒿琥酯作用于疟原虫红内期裂殖体，通过还原青蒿素抑制细胞色素氧化酶，达到抑制疟原虫表膜一食物泡膜、线粒体膜系细胞色素氧化酶的功能，从而阻断以宿主细胞浆为营养的供给。对疟原虫的无性体有较强的杀灭作用，奏效快，能迅速控制疟疾发作，对脑型疟、恶性疟和间日疟都有较好的疗效，对恶性疟的耐氯喹株同样有效。尤其对脑型疟的效果更显著，其能迅速控制疟疾发作。目前尚未发现青蒿琥酯在抗癌方面的研究。中国专利CN 103784942B公开了青蒿琥酯与乌司他丁联合治疗胰腺炎的用途。

紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，是一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。马丽华等在《紫杉醇在子宫颈癌及子宫内膜癌治疗中的应用》（中国现代医生，2013年第02期，第55-58页）公开了紫杉醇在子宫颈癌及子宫内膜癌的临床治疗之中的疗效显著。然而使用紫杉醇治疗癌症的不良反应如过敏反应、周围神经病变、脱发等发生率高，加重了患者的痛苦。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供乌司他丁在制备治疗宫颈癌药物中的用途。

本发明将乌司他丁进行抗人宫颈癌Hela细胞株活性测试以及人宫颈癌HeLa细胞裸鼠移植瘤生长抑制试验，发现乌司他丁对人宫颈癌Hela细胞具有较强的增殖抑制作用。为此本发明提供了乌司他丁在医药领域的一种新应用，即乌司他丁可以作为治疗宫颈癌的药物使用。

本发明的另一目的在于提供一种治疗宫颈癌的药物组合物，所述药物组合物包括乌司他丁和青蒿琥酯。其中乌司他丁和青蒿琥酯的重量比1 :（0.01~0.8），此时乌司他丁和青蒿琥酯的组合物在抑制宫颈癌方面效果显著，与单独给药乌司他丁或青蒿琥酯相比，在抑制宫颈癌方面具有协同作用。优选的，所述药物组合物中乌司他丁和青蒿琥酯的重量比1 : 0.4，此时乌司他丁和青蒿琥酯的组合物在抑制人宫颈癌Hela细胞增殖作用最强。

优选的，所述药物组合物还包括紫杉醇类药物。所述紫杉醇类药物具体为紫杉醇。所述紫杉醇与乌司他丁的重量比为（0.01~0.5）: 1。此时乌司他丁、青蒿琥酯和的紫杉醇组合物在抑制宫颈癌方面效果极其显著，与司他丁和青蒿琥酯的组合物相比，在抑制宫颈癌方面具有更显著的协同作用。再优选的，所述紫杉醇与乌司他丁的重量比为0.26 : 1，此时乌司他丁、青蒿琥酯和紫杉醇的组合物在抑制人宫颈癌Hela细胞增殖作用最强。

另外，本发明考察了乌司他丁和青蒿琥酯的药物组合物以及乌司他丁、青蒿琥酯和紫杉醇的药物组合物的不良反应发生率，通过对试验小鼠毒副作用诸如腹泻、精神萎靡等观察发现，与单独给药同剂量的乌司他丁、青蒿琥酯或紫杉醇相比，乌司他丁和青蒿琥酯的药物组合物以及乌司他丁、青蒿琥酯和紫杉醇的药物组合物的不良反应发生率降低约15%~20%。这为临床上降低紫杉醇药物剂量提供了一种途径，即联合乌司他丁和青蒿琥酯同时给药。