[发明专利]一类含塞克硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其涉及含塞克硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物、其制备方法及应用。

背景技术

表皮生长因子受体和同源HER-2/ErbB-2蛋白激酶属于I型或者ErbB/HER受体酪氨酸激酶家族，与细胞的增值、存活、黏附、迁移和分化有密切联系。已已为在家族四名成员中最可行的抗肿瘤分子靶点，其他的分别是HER-3and HER-4。在乳腺、卵巢、非小细胞肺癌中经常能发现表皮生长因子受体和HER-2过度表达或者激活突变，使得它们成为这些癌症的治疗目标。表皮生长因子受体以及HER-2成为当前研究热点，它们的过度表达以及异常激活通常能导致细胞恶性转化。并且它们与术后不良、放疗和化疗耐受以及肿瘤血管生成有关。EGFR和ErbB-2的封锁已被临床验证成为肿瘤治疗的一个有吸引力的方法。

在以前的研究中，塞克硝唑，一种硝基咪唑类药物，由于它对低氧肿瘤或者实体肿瘤低氧区的分子标记的亲和力，已被广泛研究作为放射增敏剂使用。2-硝基咪唑衍生物，比如米索硝唑、依他硝唑，已被报道具有有效的放射增敏作用。在机制层面，硝基咪唑类衍生物表现出在肿瘤区渗透和积累的倾向，并可以进行还原反应产生可以破坏蛋白质和核酸的亲电物质，这引起相当大的关注。据我们所知，一些文献报告中描述的合成和具有EGFR抑制活性的化合物在硝基咪唑环的2位修饰已被发表。很明显，塞克硝唑羟基和硝基的代谢活化中发挥关键作用。塞克硝唑衍生物取代的羟基可能有希望成为开发新的，有效的和安全的导向化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一类作为EGFR/HER-2抑制剂的含塞克硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物、其制备方法及其在抗癌药物中的应用。

技术方案：一类含塞克硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物，其结构如式所示，

其中，R₁选自H、CH₃、Br、CF₃、OCH₃、NO₂、OCH₂CH₃、Cl、F、I。

一种制备含塞克硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物的方法，所述含塞克硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物的结构如式所示，

其中，R₁选自H、CH₃、Br、CF₃、OCH₃、NO₂、OCH₂CH₃、Cl、F、I。

制备方法包括如下步骤：

步骤1.室温条件下，向反应容器中依次加入结构如式A所示的化合物，结构如式B所示的化合物以及无水乙醇反应。然后迅速加入NaOH搅拌，TLC跟踪反应，充分反应后，得到结构如式C所示的化合物。

步骤2.依次向反应容器中加入冰醋酸，水合肼以及结构如式C所示的化合物，120℃回流，TLC跟踪反应，充分反应后，得到结构如式D所示的化合物。

步骤3.依次向反应容器中加入二氯甲烷溶液，结构如式D所示的化合物，塞克硝唑，以及催化剂EDC，DMAP。TLC跟踪反应，充分反应，得到结构如式E所示的化合物。

式A～E中，R₁选自H、CH₃、Br、CF₃、OCH₃、NO₂、OCH₂CH₃、Cl、F、I。

含塞克硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物在制备抗癌药物中的应用，其结构如式所示

其中，R₁选自H、CH₃、Br、CF₃、OCH₃、NO₂、OCH₂CH₃、Cl、F、I。

一种抗癌药物，包括结构如式所示的化合物及医学上可接受的载体，

其中，R₁选自H、CH₃、Br、CF₃、OCH₃、NO₂、OCH₂CH₃、Cl、F、I。