[发明专利]SCAD基因在制备治疗心肌细胞凋亡相关疾病的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及SCAD基因在制备治疗病理性心肌肥厚和心力衰竭药物中的应用，以及在制备抑制心肌细胞凋亡的药物中的应用。

背景技术

心肌肥厚是心脏对急慢性血流动力学超负荷的一种适应性反应。无论是高血压还是长期运动训练均可引起心肌肥厚。高血压引起的心肌肥厚被认为是心脏病发生率和死亡率增高的重要危险因素，长期持续性的病理性心肌肥厚能够引起扩张性心肌病、心力衰竭甚至猝死；而运动引起的心肌肥厚却被认为是心脏对运动刺激的一种适应性反应，其心肌结构发生平衡、协调变化，心肌能量代谢和心脏的功能都增强，属于生理性代偿反应，与病理性心肌肥厚有本质区别。因此，如何预防和逆转病理性心肌肥厚已经成为目前医学科研工作中的重点和难点。

哺乳动物在胚胎时期处于一个相对缺氧的环境，心肌的能量主要来源于丙酮酸和葡萄糖，出生后随着供氧增加则主要依赖于脂肪酸氧化提供大量的ATP。然而，在病理性心肌肥厚中，由于心肌组织长期慢性缺氧，心肌转而使用耗氧较低的葡萄糖氧化取代脂肪酸氧化功能，即出现心肌能量代谢的“胚胎型再演”。而长期运动训练可使心肌能量代谢水平与适应能力提高，脂肪酸氧化能力增强。心力衰竭时，脂肪酸氧化减少并在细胞聚集增多导致脂毒性，加速心功能恶化。因此，从心肌细胞能量代谢的视角防治病理性心肌肥厚及心力衰竭，可能成为一条新思路。

此外，心肌细胞凋亡现象存在于心血管系统的许多生理和病理变化过程中，是导致多种心血管疾病发生的重要细胞学基础。而心血管系统疾病主要包括冠心病、高血压病、心绞痛、急性心肌梗死、扩张型心肌病、病态窦房结综合症、心律失常、心力衰竭等，因此，对于心肌细胞凋亡的相关研究和治疗具有重要的临床意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有心肌肥厚、心力衰竭和/或心肌细胞凋亡研究和治疗技术的不足，提供SCAD基因制备预防、缓解和/或治疗心肌肥厚、心力衰竭和/或心肌细胞凋亡药物中的应用。具体涉及短链酰基辅酶A脱氢酶（short chain acyl-CoA dehydrogenase，SCAD）基因及其相关通路在病理性心肌肥厚和/或心力衰竭和/或心肌细胞凋亡药物研发中的应用。SCAD 基因为与生理性和病理性心肌肥厚、心力衰竭相关的一个基因，为心肌肥厚和心力衰竭的分子机制研究提供基础。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

SCAD基因或SCAD蛋白在制备预防、缓解和/或治疗病理性心肌肥厚和/或心力衰竭的药物中的应用；包括在筛选预防、缓解和/或治疗病理性心肌肥厚和/或心力衰竭药物中的应用。

SCAD基因或蛋白的表达促进剂或激活剂在制备预防、缓解和/或治疗病理性心肌肥厚和/或心力衰竭的药物中的应用。具体优选地，所述表达促进剂或激活剂为PPARα激动剂非诺贝特或ERK1/2抑制剂PD98059。

SCAD基因或SCAD蛋白在制备抑制心肌细胞凋亡的药物中的应用，以及SCAD基因或SCAD蛋白的表达促进剂或激活剂在制备抑制心肌细胞凋亡的药物中的应用，也都在本发明的保护范围之内。

具体优选地，所述心肌细胞凋亡为叔丁基过氧化氢诱导的心肌细胞凋亡。

本发明通过如下几个层次证明了SCAD基因的这些作用：在动物水平分别采用运动训练大鼠和自发性高血压大鼠，证实SCAD基因在生理性和病理性心肌肥厚模型中的作用；在细胞水平分别采用胰岛素样生长因子1和苯肾上腺素刺激心肌细胞，证实SCAD基因在生理性和病理性心肌细胞肥大模型中的作用；在细胞水平采用叔丁基过氧化氢刺激心肌细胞，证实SCAD基因在心肌细胞凋亡中的作用。主要取得的研究成果如下：

（1）采用定量蛋白质组学（DIGE）技术比较了16周龄自发性高血压大鼠和血压正常大鼠的心肌蛋白质组，发现SCAD在自发性高血压大鼠肥厚心肌中的表达显著降低。

（2）观察不同周龄自发性高血压大鼠心肌组织的SCAD蛋白、mRNA表达及酶活性变化，发现2周、6周及16周龄自发性高血压大鼠组心肌的SCAD 蛋白、mRNA表达及酶活性均明显下降。

（3）采用体外培养的心肌细胞，运用苯肾上腺素刺激建立病理性心肌细胞肥大模型，SCAD的蛋白、mRNA表达及酶活性水平均出现了明显下降。

（4）采用小干扰RNA（Small interfering RNA, siRNA）对SCAD进行干扰，观察到心肌细胞出现了明显的病理性肥大。