[发明专利]柚皮素和柚皮苷在肿瘤放射治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药产品技术领域，具体而言，涉及一种柚皮素(naringenin)和柚皮苷(naringin)在肿瘤放射治疗中的应用，特别是制备肿瘤放射治疗增敏同时降低放射性损伤的制剂的应用。

背景技术

放射治疗(放疗)是肿瘤治疗中不可缺少的手段之一。在所有恶性肿瘤病人中，大约60-70％的患者在其治疗过程中要接受放射治疗。有不少肿瘤可以通过放疗手段治愈，如：早期的舌癌、鼻咽、喉癌、食管癌和宫颈癌的放疗治愈率为90％左右[Hogle WP,Semin Oncol Nurs,22(4):212-220,(2006)]。但是放疗在杀灭肿瘤的同时，会引起正常组织(包括放射罩内正常组织及远处组织如骨髓)的非目标效应，这也是制约放疗疗效的主要原因。尽管通过改善放疗设备，提高放疗精确度，配合使用放疗增敏剂及联合化疗等手段，仍未取得满意的疗效。其主要原因是正常组织不能耐受放射性损伤，影响了放疗剂量的进一步提高，严重者可能危及患者的生命。尤其在胸部肿瘤放疗中，如肺癌，食管癌，乳腺癌和纵膈肿瘤的放射治疗，放射性肺损伤是临床上最常见并发症。

放射性肺损伤一般表现为早期放射性肺炎和后期放射性肺纤维化两个阶段，这种损伤不仅会降低局部肿瘤控制率，严重影响患者的生活质量，由此造成的呼吸衰竭是放射性损伤的主要致死原因之一；不仅如此，放射性肺损伤引起的局部缺氧、炎症反应、血管再生、局部微环境的改变以及免疫抑制等能促进肿瘤的复发、浸润和转移[van den Brenk,H.A et al,Br J Radiol,47(558):p.332-336,(1974)]。由此看来，临床上对放射性肺损伤的治疗尤为重要，但是缺乏对放射性肺损伤的有效治疗药物，通常是经验性使用大剂量糖皮质激素和抗炎药进行对症处理。这些措施不但没有提高放疗的治疗效果反而引起许多副反应，如大量糖皮质激素的长期使用造成机体的免疫抑制有促进肿瘤复发和转移的风险。寻找既能预防和治疗放射性肺损伤，又能降低或阻止肿瘤复发和转移的药物是肿瘤放疗亟待解决的关键难题。

通常认为放疗引起的效果主要是DNA损伤或者自由基的诱发发挥了杀伤肿瘤的作用[Muruve DA et al,Nature,452(7183):103-107,(2008)]，DNA碎片及活性氧也诱发了后续的炎症反应，激活的巨噬细胞合成和分泌大量炎症因子，如TNF-α、IL-1β、IL-8等，大量的TNF-α和纤维连接素共同形成初期的急性肺炎，同时还能促进成纤维细胞增殖并分泌大量胶原；且肺照射造成肺毛细血管内皮细胞DNA断裂细胞死亡以及ROS/RNS水平升高的氧化损伤会引起HIF的蓄积，加速肿瘤细胞HIF转录翻译并上调HIF的活性[Lerman,O.Z.,et al.,Blood,116(18):3669-3676,(2010)]。脉管内皮细胞(EC)由于缺氧刺激产生大量的趋化因子SDF,与受体CXCR4结合,促使BMDCs被募集到炎症损伤和缺血局部[Du,R.,et al.,Cancer Cell,13(3):206-220,(2008)]。大量研究显示BMDCs对肿瘤新生血管的形成和生长至关重要，这些微环境的变化为肿瘤的复发与转移提供了有利的条件。

放疗后经历了早期持续的免疫应答会引起慢性炎症，随后将开启组织重建及修复过程，正常的组织修复，炎症细胞的浸润促使肌纤维母细胞转化，促进转化生长因子TGF-β及组织连接生长因子CTGF的大量分泌，TGF-β是一种多功能性的细胞因子，参与调控细胞的增殖、分化及细胞外基质的分泌，是纤维化发生过程中最直接的细胞因子[Sime,P.J.,et al.,Am J Pathol,153(3):825-832,(1998).]。不过放疗后的组织修复过程与正常组织受损的修复不同，放疗引起血管内皮细胞的功能失调，演变成血管病变，组织缺氧后产生不可控的增殖期，最后导致放射诱发的晚期纤维化形成。