[发明专利]一种盐酸表柔比星脂质体注射液及抗肿瘤活性应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种注射液及其药物用途，特别涉及一种适合工业化生产的盐酸表柔比星脂质体注射液及抗肿瘤活性应用。

技术背景

表柔比星(Epirubicin)，又名表阿霉素，是典型的蒽环类抗肿瘤抗生素。1975年意大利学者通过半合成途径合成表柔比星，与另一典型的蒽环类抗肿瘤抗生素药物多柔比星(阿霉素)是同分异构体，区别在于其氨基糖苷的4′位上的羟基由顺势变为方式。表柔比星用于乳腺癌、卵巢癌等多种实体瘤。

脂质体作为药物载体，具有一定的靶向性，尤以与抗肿瘤药物的结合既增强治疗作用又可以降低药物毒性。普通脂质体由磷脂和胆固醇组成，但靶向性差，为提高脂质体的稳定性、靶向性和细胞内导入能力,可以采用某些功能基团修饰脂质体表面,如聚乙二醇链修饰的脂质体(长循环脂质体，STEALTH技术)。STEALTH技术采用PEG的磷脂作为载体，延长药物在血液循环时间，使脂质体可以有效的达到病变部位。

目前，上市的PEG化脂质体包括美国Sequus公司开发的盐酸多柔比星脂质体注射液，商品名(楷莱)，是第一个得到美国认可的长循环脂质体(1995年)。静脉注射后，盐酸多柔比星脂质体会蓄积到肿瘤组织中，很少进入正常组织，体内分布呈现肿瘤靶向性，显著提高多柔比星的抗癌效能。国内三家公司成功仿制开发了该产品，其中上海复旦张江生物医药股份有限公司自主创新的阿霉素脂质体(里葆多)是国内批准上市的首个PEG化阿霉素脂质体，作为乳腺癌、淋巴癌等癌症的一线化疗药物。已上市的阿霉素脂质体属于传统的脂质体，即表面没有任何修饰。技术的核心就是利用脂质体内外pH的差异而使药物被动装载于脂质体内，即pH梯度法。与PEG修饰的多柔比星脂质体比较，的膜结构的组成缺少PEG的保护，容易被巨噬细胞吞噬清除，因此其体内半衰期要短得多，对肿瘤组织的靶向性，也较低，因此带来更多的急性毒性。

发明内容

本发明目的在于提供一种盐酸表柔比星脂质体注射液及其制备方法，本发明是由如下技术方案实现的：

本发明所述的盐酸表柔比星脂质体注射液，该注射液由如下原料制成(按脂质体注射液每100体积份计)：

本发明所述盐酸表柔比星脂质体注射液，原料优选为：

本发明所述的盐酸表柔比星脂质体注射液，该注射液原料优选为：

本发明所述的盐酸表柔比星脂质体注射液，原料优选为：

本发明所述的盐酸表柔比星脂质体注射液，原料优选为：

本发明所述的盐酸表柔比星脂质体注射液，其中:

硫酸铵溶液的浓度为0.1～0.3mol/L；组氨酸缓冲液浓度为0.05mol/L～0.4mol/L，pH为6.2～6.8；蔗糖溶液浓度为7～10％，pH为6.50～7.50。优选地，硫酸铵溶液的浓度为0.15mol/L～0.25mol/L；组氨酸缓冲液浓度为0.1mol/L～0.3mol/L；蔗糖溶液浓度为8％。优选地，硫酸铵溶液的浓度为0.2mol/L；组氨酸缓冲液浓度为0.2mol/L；蔗糖溶液浓度为9％。

本发明所述的盐酸表柔比星脂质体注射液，其中HSPC：CHO：DSPE-PEG2000的最佳比例为3:1:1。

本发明所述的盐酸表柔比星脂质体注射液终产品中磷脂的最佳浓度16mg/mL；终产品中磷脂与药物盐酸表柔比星的最佳比例为8:1，药物盐酸表柔比星的浓度为2mg/mL。

本发明盐酸表柔比星脂质体注射液的制备工艺包含以下步骤：

(1)油相：称取氢化大豆卵磷脂/胆固醇/二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000，溶于无水乙醇，加热溶解后，于55～65℃保温；

(2)水相：配制硫酸铵水溶液，于55～65℃保温；

(3)乳化：在55～65℃条件下，将油相注入到水相中，不断加热搅拌，并通入氮气，直到无水乙醇完全挥发，得到空白脂质体a；

(4)整粒：将空白脂质体a高压均质减小粒径，最大均质压力在1400bar以下；挤出器挤出，挤出器中采用孔径为0.05～0.5nm的滤膜，得到空白脂质体b；

(5)制造脂质体内外跨膜梯度：采用超滤法或采用凝胶柱层析法，用蔗糖溶液置换外水相的硫酸铵溶液，得到空白脂质体c；

(6)载药、孵化：空白脂质体c中加入组氨酸缓冲液，将盐酸表柔比星溶于上述混合液中，55～65℃保温，蔗糖溶液定容，得到盐酸表柔比星脂质体注射液d；