[发明专利]一种p53‑MDM2结合抑制剂二羟基异喹啉衍生物的合成方法

权利要求书

1.一种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于包含下列步骤：

1)化合物1与化合物2通过还原胺化得到化合物3；

2)化合物3与溴乙酸甲酯在碱性条件下、经碘代物催化反应，得到化合物4；

3)化合物4通过氧化得到化合物5；

4)化合物5和化合物6通过还原胺化得到化合物7；

5)化合物7和甲醛或多聚甲醛反应，经还原胺化得到化合物8；

6)化合物8在酸性条件下脱保护后，碱性条件下酰胺环化得到化合物I；

其中R₁、R₂为相同的或不同的取代或非取代的C₁～C₇的烷基、取代或非取代的C₁～C₇的环烷基、取代或非取代的C₁～C₇的杂环烷基；R₃为氢、取代或非取代的C₁～C₆的烷基；n为0，1，2，3；X为卤素，所述卤素指氟、氯、溴；Z为CH、N。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R₃为氢、甲基或乙基，n＝1，R₁为异丙基、异丁基、环丁基或四氢呋喃基，R₂为甲基。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤4中，所述化合物6通过以下步骤7合成：化合物12经还原得到化合物6；

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应包含以下后处理步骤：反应结束后，将反应液浓缩后溶解于乙酸乙酯中，过滤并洗涤滤饼，合并有机相，浓缩得到粗品褐色油状物化合物6，直接用于下一步反应。

5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述反应的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或多种，所述的还原剂与化合物1的摩尔比为1～5:1；所述反应中化合物1与化合物2、乙酸的摩尔比分别为1:1.0～1.2:0.1～3；所述反应使用的溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃中的一种或多种；所述的反应时间以检测反应完成为止。

6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述的碱可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或三乙胺、二异丙胺，所述碱与化合物3的摩尔比为1.5～4:1；所述碘化物选自碘化钠或碘化钾，所述碘化物与化合物3的摩尔比为0.02～0.1:1。

7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤4中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或多种，所述还原剂与化合物6的摩尔比为1～6:1：化合物5与化合物6的摩尔比为1～1.5:1；所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃中的一种或多种。

8.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤4中包含以下后处理步骤，反应结束后，将反应液过滤后浓缩后，得到化合物7，直接进行下一步反应。

9.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤6中，所述的酸选自盐酸、三氟乙酸、甲酸；所述反应中的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠，或三乙胺、二异丙胺、吡啶、氨水；所述的酸、碱与化合物8的投料摩尔比为3～12:3～10:1；所述反应使用的溶剂可为二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷中的一种或多种；所述的反应时间以检测反应完成为止。