[发明专利]一种三唑金化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种三唑金化合物及其制备方法与应用。

背景技术

硫氧还蛋白还原酶(thioredoxinreductase，TrxR)是一种NADPH依赖的包含FAD结构域的二聚体硒酶，属于吡啶核苷酸-二硫化物氧化还原酶家族成员。它和硫氧还蛋白、NADPH共同构成了硫氧还蛋白系统。TrxR有多种生物活性，可以调节机体的氧化还原反应，促进细胞的生长和繁殖。许多肿瘤细胞均高表达TrxR，且TrxR与肿瘤细胞耐药具有一定相关性：TrxR可维持内环境氧化还原的稳定，且能防御氧化应激和细胞突变，促进细胞生长，抑制细胞凋亡。一旦正常细胞转化为癌细胞，TrxR就会刺激细胞增殖、转化和抗凋亡，促进肿瘤细胞的生长和进展。因此，TrxR抑制剂可能成为未来临床上靶向治疗肿瘤的药物(Cancer Lett.2006,236,164-74)。

近几年随着对金类衍生物细胞毒作用的不断了解，含金的药物被广泛地用作肿瘤以及其他疾病的临床治疗药物(Coord.Chem.Rev.2009,253,1670-81)。最新研究表明金(I)类化合物作用的靶点就是硫氧还蛋白还原酶，其中一些金(I)类活性化合物(Figure 1)对硫氧还蛋白还原酶的体外抑制活性IC₅₀值甚至达到了nM水平，而且对神经胶母细胞瘤细胞也有显著的抑制作用，其IC₅₀为μM水平(J.Med.Chem.2010,53,8608-18)。金(I)类化合物主要通过与活性位点附近的含巯基氨基酸比如Cys59、Cys64发生结合而产生抑制活性，硫氧还蛋白还原酶的亲电活性位点半胱氨酸或硒半胱氨酸首先进攻磷配合物，从而形成金硫键中间体，硫氧还蛋白还原酶的活性位点的另一部分再与Au发生亲核反应，从而取代磷配体形成S-Au-S配位而达到抑制活性(Coord.Chem.Rev.2009,253,1692-1707)。

三唑是咪唑环中的一个碳原子被氮取代得到的五元杂环，作为药物中常用的药效基团，三唑比咪唑具有更低的毒性，因而广泛地出现在多类医药、农药化学结构中。三唑环作为药效团呈现出多种生物活性，已有众多的三唑类衍生物作为抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、抗惊厥等药物广泛应用于临床。因此，三唑类化合物已成为近几年来药物研究与开发的热点和重点领域之一(Drug Discov.Today 2008,13,677-684)。在本课题中，拟采用三唑结构与一价金形成复合物，以考察对硫氧还蛋白还原酶的抑制活性和抗肿瘤活性。

传统的1,2,3-三唑类化合物主要依靠于Huisgen叠氮化物-炔烃环加成反应，即俗称的点击化学(Click Chemistry)(Angew.Chem.Int.Ed.2001,40,2004-2021)。但是由于采用点击化学合成的1,2,3-三唑类化合物没有活性反应位点，只能做为连接基团，无法成为构建单元(building blocks)，因此三唑类化合物无法作为组合化学的单元进行大规模平行合成；在进行Huisgen叠氮化物-炔烃环加成反应时，还需用到Cu(I)做为催化剂，非常容易引起一些基团如硼酸基团产生类似Suzuki偶联反应而被切掉。此外，Cu(I)很难除掉，在最终产物中可能有一定量的残留，而Cu(I)本身具有一定的细胞毒性，这使得最终产物的活性测试很有可能产生伪阳性或伪阴性结果。以上诸多缺点使得采用点击化学合成三唑类化合物在药物化学研究上存在一定的局限性。

发明内容

为了解决上述现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种三唑金类化合物及其制备方法和应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种三唑金类化合物，该类化合物的结构通式如(I)所示：

式中，R₁为苯基、对甲苯基、对氯苯基、甲氧基、甲氧羰基或对氟苯基；R₂为三苯基膦、二甲基一苯基膦、三五氟苯基膦或三乙基膦；R₃为氢、甲基或苯基；R₄为氢、甲基或苯基；X^-为四氟化硼负离子或三氟基磺酸负离子。

优选的，所述三唑金类化合物选自具有如下结构式的化合物：

一种三唑金类化合物的制备方法，包括如下步骤，如下述反应方程式所示：

1)将R₂AuCl溶于溶剂中，加入银盐，反应，将反应后的溶液过滤，得澄清溶液；