[发明专利]一种Filgotinib的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种Filgotinib的合成方法。

背景技术

Filgotinib即为JAK1抑制剂Filgotinib(代号GLPG0634)，其化学名为N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺，其化学结构式为：

Filgotinib是一种治疗风湿性关节炎的口服JAK1抑制剂，是比利时的生物医药公司Galapagos发明的在研新药，目前已完成关键临床II期研究治疗试验，成功达到了研究人员期望的实验目标，疗效优异。此外，一些研究也表明Filgotinib对其他的自身炎症疾病如克劳恩氏病也有良好的治疗作用。

美国专利US20100331319公开的一种制备Filgotinib的合成路线：分别以6-溴-2-氨基吡啶为起始原料，通过缩合、环合和酰胺化得到[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶母核中间体，再通过两次缩合，得到Filgotinib，工艺路线如下所示：

由于整个合成路线步骤较多，并且中间体产物和最终产品含杂质和副产物较多，因而纯化需要使用大量溶剂，操作繁琐，收率较低，成本较高，不利于产业化生产推广，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产的Filgotinib的合成方法。

发明内容

本发明的任务在于提供一种Filgotinib的合成方法，该方法工艺路线合理、操作简单、试剂易得和总收率高而得以满足工业化放大生产要求并能体现优异的绿色环保效果。

本发明的任务是这样来完成的，一种Filgotinib的合成方法，包括以下步骤：

A)制备6-羟基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶：先由6-氯-2-氨基吡啶在缩合反应用的溶剂中与二碳酸二叔丁酯进行缩合反应，得到6-氯-2-叔丁氧羰基氨基吡啶，再将6-氯-2-叔丁氧羰基氨基吡啶投入到由碱、季铵盐相转移催化剂、水解反应用的溶剂和水构成的体系中进行水解反应，得到6-羟基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶；

B)制备2-叔丁氧羰基氨基-6-吡啶基三氟甲磺酸酯：将由步骤A)得到的6-羟基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到2-叔丁氧羰基氨基-6-吡啶基三氟甲磺酸酯；

C)制备中间体(I)：将由步骤B)得到的2-叔丁氧羰基氨基-6-吡啶基三氟甲磺酸酯与[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯-4-硼酸频哪醇酯在溶剂、水、催化剂、磷酸钾和无机物组成的体系中进行缩合反应，得到叔丁酯衍生物，再将该叔丁酯衍生物用三氟乙酸处理，进行脱保护，得到中间体(I)；

D)制备中间体(II)：将由步骤C)得到的中间体(I)与乙氧羰基异硫氰酸酯在溶剂中进行异硫氰酸酯反应，得到中间体(II)；

E)制备中间体(III)：将由步骤D)得到的中间体(II)与羟胺盐酸盐在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行关环反应，得到中间体(III)；

F)制备Filgotinib：将由步骤E)得到的中间体(III)与环丙甲酰氯在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行酰胺化反应，得到Filgotinib。

在本发明的一个具体的实施例中，步骤A)中所述的缩合反应用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯；所述的季铵盐相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵；所述的水解反应用的溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、庚烷、正辛烷或N,N-二甲基甲酰胺。

在本发明的另一个具体的实施例中，步骤A)中所述的缩合反应的温度为10～80℃，反应时间为0.5～8小时；所述的水解反应的温度为90～120℃，反应时间为4～8小时。